Terapia fotodinamica a dose ridotta vs trattamento laser micro pulsato sotto-soglia ad alta densità

Terapia fotodinamica a dose ridotta vs trattamento laser micro pulsato
In alto: Immagine infrarosso mostrante la linea orizzontale di sezione OCT (a sinistra) e a colori (a destra) del polo posteriore. Al centro: Scansione OCT mostrante un distacco del neuroepitelio subfoveale, un piccolo distacco del neuroepitelio parapapillare, e una coroide molto inspessita. In basso: Fluorangiografia (tempi precoci e tardivi) e angiografia con verde di indocianina (tempi precoci e tardivi) mostranti numerosi punti di leakage del colorante (hot spots). Si notino le alterazioni gravitazionali dell’epitelio pigmentato angiografia con verde di indocianina tipiche della cCSC.

La corioretinopatia sierosa centrale (CSC) è una malattia corioretinica relativamente comune, potenzialmente responsabile di una riduzione irreversibile dell’acuità visiva.

Sebbene la causa specifica non sia ancora nota, si sa che colpisce soprattutto soggetti di sesso maschile di media età ed è associata all’uso di corticosteroidi e stress (1).

Nella CSC la coroide risulta congesta, ispessita ed iper-permeabile con conseguente alterata funzionalità dell’epitelio pigmentato retinico (EPR) e alterazione della barriera emato-retinica esterna.

La perdita di integrità di questa barriera comporta l’accumulo di fluido sotto-retinico (SRF), con conseguente perdita della visione centrale.

Nella CSC acuta, in genere, vi è un singolo punto di leakage dell’EPR che tende a risolversi spontaneamente nell’arco di alcuni mesi.

Nella forma cronica (cCSC), si trovano spesso multipli punti di iper-permeabilità coroideale, e la persistenza del SRF conduce a un danno progressivo e irreversibile dei fotorecettori.

Sebbene l’efficacia di diversi trattamenti per la cCSC sia stata ampliamente valutata soprattutto in maniera retrospettiva(2), non c’è consenso nella comunità scientifica sul management clinico ottimale di questi pazienti a causa della mancanza di trial clinici prospettici, randomizzati, controllati.

Attualmente i due più comuni trattamenti per la cCSC sono la terapia fotodinamica (PDT) (3-5), introdotta originariamente per il trattamento delle neovascolarizzazioni coroideali (CNV) nell’ambito della degenerazione maculare legata all’età (AMD), e il laser micropulsato sotto-soglia ad alta densità (HSML) (6, 7); entrambi sono caratterizzati da un buon tasso di successo (con completa scomparsa del SRF dal 41% al 100% dei casi) e da un buon profilo di sicurezza. Recentemente, è stato condotto uno studio prospettico, multicentrico, randomizzato, e controllato per compare l’efficacia anatomica e funzionale dei due trattamenti, il PLACE trial (8, 9).

Terapia fotodinamica a dose ridotta vs trattamento laser micro pulsato: metodi

Il PLACE trial ha coinvolto 5 centri di retina medica in quattro diversi Paesi europei, in cui sono stati arruolati pazienti di età uguale o superiore a 18 anni con sintomi visivi da almeno 6 settimane e che presentavano i seguenti criteri di inclusione: presenza di SRF sub-foveale alla tomografia a coerenza ottica (OCT); una o più regioni di leakage attivo (definite hot spots) del colorante visibili all’angiografia con fluoresceina (FA); e cambiamenti iperfluorescenti tipici della cCSC visibili all’angiografia al verde indocianina (ICGA) (figura 1-2).

Precedenti trattamenti per CSC attiva; miopia superiore alle 6 diottrie; acuità visiva uguale o inferiore a 20/200; presenza di altre patologie responsabili di SRF; assenza di leakage attivo visibile alla FA o di iper-fluorescenza all’ICGA; presenza di drusen nell’occhio in studio e/o controlaterale; presenza di neovascolarizzazione coroideale visibile oftamoscopicamente, alla FA, alla ICGA sono stati considerati fattori di esclusione.

Figura 1: Immagine infrarosso mostrante la linea orizzontale di sezione OCT (a sinistra) e a colori (a destra) del polo posteriore.
Al centro: Scansione OCT mostrante un distacco del neuroepitelio subfoveale, un piccolo distacco del neuroepitelio parapapillare, e una coroide molto inspessita.
In basso: Fluorangiografia (tempi precoci e tardivi) e angiografia con verde di indocianina (tempi precoci e tardivi) mostranti numerosi punti di leakage del colorante (hot spots). Si notino le alterazioni gravitazionali dell’epitelio pigmentato angiografia con verde di indocianina tipiche della cCSC.

Inoltre, anche pazienti con CSC con fluido intra-retinico all’OCT sono stati esclusi dallo studio, in quanto segno indiretto di malattia prolungata con cambiamenti strutturali e funzionali irreversibili, e conseguente possibile ridotta risposta al trattamento.

Dei 179 pazienti randomizzati 1:1 nei due gruppi di trattamento, alla fine del trial, 67 sono stati analizzati nel braccio sottoposto a PDT a ridotta dose e 66 in quello sottoposto a HSML.

La PDT a ridotta dose è un protocollo di “sicurezza” nel quale viene utilizzata metà dose di verteporfina suggerita per le CNV in AMD, con risultato finale simile alla PDT standard ma minor riscontro di eventi avversi.

I pazienti in questo gruppo hanno ricevuto una infusione intravenosa di 3 mg/m2di verteporfina in un periodo di 10 minuti.

Esattamente 15 minuti dopo dall’inizio dell’infusione è stato eseguito il trattamento usando i parametri standard (fluenza 50 J/cm2, lunghezza d’onda 689 nm, durata del trattamento 83 secondi). In caso di necessità la fovea è stata inclusa nell’area di trattamento.

Nel gruppo sottoposto a HSML, l’area corrispondente all’hot spot è stata trattata con spot adiacenti non sovrapposti usando un laser a diodi (810 nm, duty cycle 5%, frequenza 500 Hz, tempo di esposizione 0.2 secondi per spot, grandezza dello spot 125 µm) ad una minima distanza di 500 µm dal centro della macula, per prevenire possibili danni alla fovea.

La potenza del laser è stata calibrata in ogni paziente al fine di raggiungere un valore massimo immediatamente inferiore a quello necessaria per indurre lo sbiancamento retinico.

Entrambi i trattamenti erano ripetibili dopo 6-8 settimane in caso di persistenza di SRF maculare.

Ad ogni visita, i pazienti sono stati sottoposti a un esame oftalmologico completo con imaging.

L’end point primario dello studio era valutare la completa scomparsa del SRF a 6-8 settimane dal trattamento.

Obiettivi secondari includevano la valutazione del risultato anatomico 7-8 mesi dopo il trattamento, dell’acuità visiva, della sensibilità retinica (misurata mediante microperimetria), e della qualità della vita misurata con questionario NEI-VFQ25.

Terapia fotodinamica a dose ridotta vs trattamento laser micro pulsato
Figura 2. Imaging multimodale di un paziente con corioretinopatia sierosa centrale cronica (cCSC).
A sinistra: Autofluorescenza (in alto) e foto a colori (in basso) del polo posteriore. SI notino alterazioni puntiformi parapapillari iper-autofluorescenti all’autofluorescenza.
In alto a destra: Angiografia con verde di indocianina (tempi precoci e tardivi) mostrante un’ampia area di iper-permeabilità (hot spot).
In basso a destra: Scansione OCT mostrante un voluminoso distacco del neuroepitelio subfoveale e vasi coroideali dilatati.
[Le immagini sono state fornite per gentile concessione dei Prof.ri Giuseppe Querques e Francesco Bandello]
Risultati

I pazienti trattati con PDT a ridotta dose hanno mostrato una maggiore percentuale di completa risoluzione del SRF (tabella 1)e un maggiore incremento nella sensibilità retinica rispetto a quelli trattati con HSML sia nel follow-up a breve termine sia in quello a lungo termine (tabella 2).

Per quanto riguarda il recupero visivo, i pazienti appartenenti al primo gruppo hanno mostrato un incremento dell’acuità visiva maggiore rispetto a quelli trattati con HSML nel follow-up a breve termine, ma non in quello a lungo termine (tabella 2).

Infine, la qualità di vita è aumentata in entrambi i bracci, sena differenze significative né al primo (P = 0,8) né all’ultimo follow-up (P = 0.046).

Nessun evento avverso correlato al trattamento  è stato riscontrato in entrambi i gruppi.

Tabella 1: Percentuale di successo anatomico nei due bracci di trattamento del PLACE trial PDT: terapia fotodinamica; HSML: laser micropulsato sotto-soglia ad alta densità; RR: rischio relativo di persistenza di fluido sottoretinico dopo SHML; CI: intervallo di confidenza [adattato da van Dijk EHC et al. Half-Dose Photodynamic Therapy Versus High-Density Subthreshold Micropulse Laser Treatment in Patients with Chronic Central Serous Chorioretinopathy: The Place Trial. Ophthalmology 2018]
Tabella 2: Miglioramento funzionale nei due bracci di trattamento del PLACE trial PDT: terapia fotodinamica; HSML: laser micropulsato sotto-soglia ad alta densità; SD: deviazione standard; BCVA: acuità visiva ottimamente corretta misurata in lettere ETDRS; MP: microperimetria; dB: decibel [adattato da van Dijk EHC et al. Half-Dose Photodynamic Therapy Versus High-Density Subthreshold Micropulse Laser Treatment in Patients with Chronic Central Serous Chorioretinopathy: The Place Trial. Ophthalmology 2018]
Discussione

Lo studio PLACE ha dimostrato la superiorità in termini di miglioramento anatomico della PDT a ridotta dose sul HSML lungo tutto il follow-up.

La PDT ha dimostrato, inoltre, un outcome funzionale migliore a breve termine, vantaggio perso dopo 7-8 mesi dal trattamento. Una possibile spiegazione del migliore risultato anatomico e funzionale della PDT a ridotta dose può essere attribuibile al fatto che la PDT ha come target la coroide, il tessuto primariamente affetto nella cCSC, in cui il trattamento sembrerebbe indurre una transitoria ischemia e conseguente rimodellamento vascolare (10).

Al contrario, il laser sotto-soglia agirebbe inducendo la produzione di fattori intracellulari di stimolazione per l’EPR senza indurre alcun cambiamento nella struttura della trama coroideale (11).

Altre possibili spiegazioni includono la non-inclusione della regione foveale nel trattamento con HSML (contrariamente al gruppo sottoposto a PDT), e il rischio di sotto-dosaggio intrinseco al laser sotto-soglia.

Conclusione

In conclusione i risultati del PLACE evidenziano una superiorità della PDT a ridotta dose rispetto all’HSML nei pazienti con cCSC.

Questo è un dato importante nel tentativo di stabilire delle linee guida per il trattamento di tale patologia.

In aggiunta, i risultati di questo trial potrebbero contribuire a giustificare un cambiamento delle attuali restrizioni imposte dal sistema sanitario nazionale di ciascuno stato sul rimborso della PDT, che ancora oggi viene considerato un trattamento off-label per la cCSC in molti Paesi europei.

 

 

Bibliografia:

 

  1. Daruich A, Matet A, Dirani A, Bousquet E, Zhao M, Farman N, et al. Central serous chorioretinopathy: Recent findings and new physiopathology hypothesis. Prog Retin Eye Res. 2015;48:82-118.
  2. Zucchiatti I, Sacconi R, Parravano MC, Costanzo E, Querques L, Montorio D, et al. Eplerenone Versus Observation in the Treatment of Acute Central Serous Chorioretinopathy: A Retrospective Controlled Study. Ophthalmol Ther. 2018;7(1):109-118.
  3. Sheptulin V, Purtskhvanidze K, Roider J Half-time photodynamic therapy in treatment of chronic central serous chorioretinopathy. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2018.
  4. Smretschnig E, Ansari-Shahrezaei S, Hagen S, Glittenberg C, Krebs I, Binder S Half-fluence photodynamic therapy in chronic central serous chorioretinopathy. Retina. 2013;33(2):316-323.
  5. Nicolo M, Eandi CM, Alovisi C, Grignolo FM, Traverso CE, Musetti D, et al. Half-fluence versus half-dose photodynamic therapy in chronic central serous chorioretinopathy. Am J Ophthalmol. 2014;157(5):1033-1037.
  6. Arsan A, Kanar HS, Sonmez A Visual outcomes and anatomic changes after sub-threshold micropulse yellow laser (577-nm) treatment for chronic central serous chorioretinopathy: long-term follow-up. Eye (Lond). 2018;32(4):726-733.
  7. Gawecki M, Jaszczuk-Maciejewska A, Jurska-Jasko A, Grzybowski A Functional and morphological outcome in patients with chronic central serous chorioretinopathy treated by subthreshold micropulse laser. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol. 2017;255(12):2299-2306.
  8. Breukink MB, Downes SM, Querques G, van Dijk EHC, den Hollander AI, Blanco-Garavito R, et al. Comparing half-dose photodynamic therapy with high-density subthreshold micropulse laser treatment in patients with chronic central serous chorioretinopathy (the PLACE trial): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2015;16:419.
  9. van Dijk EHC, Fauser S, Breukink MB, Blanco-Garavito R, Groenewoud JMM, Keunen JEE, et al. Half-Dose Photodynamic Therapy versus High-Density Subthreshold Micropulse Laser Treatment in Patients with Chronic Central Serous Chorioretinopathy: The PLACE Trial. Ophthalmology. 2018.
  10. Chan WM, Lam DS, Lai TY, Tam BS, Liu DT, Chan CK Choroidal vascular remodelling in central serous chorioretinopathy after indocyanine green guided photodynamic therapy with verteporfin: a novel treatment at the primary disease level. Br J Ophthalmol. 2003;87(12):1453-1458.
  11. Yu AK, Merrill KD, Truong SN, Forward KM, Morse LS, Telander DG The comparative histologic effects of subthreshold 532- and 810-nm diode micropulse laser on the retina. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2013;54(3):2216-2224.