Antagonisti dei mineralcorticoidi nel trattamento della corioretinopatia sierosa centrale

La corioretinopatia sierosa centrale (CSC) è una patologia caratterizzata dal distacco della neuroretina e/o distacco dell’epitelio pigmentato retinico al polo posteriore. Colpisce soprattutto giovani adulti tra i 20 ed i 50 anni, prevalentemente maschi (M:F=10:1) con una incidenza all’incirca di 1/10000 (1). Occasionalmente può riscontrarsi anche in soggetti più anziani.
I fattori che predispongono all’insorgenza e/o al peggioramento della CSC sono numerosi e comprendono lo stress, la tendenza ad una personalità di tipo A, la gravidanza, terapie con steroidi, con inibitori della 5 fosfodiesterasi o con simpaticomimetici, l’ipertensione arteriosa e disfunzioni ormonali caratterizzate dall’aumento di steroidi, in particolare di glucocorticoidi e di mineralcorticoidi (2, 3, 4).
All’esordio è caratterizzata, in genere, da distacco sieroso della retina in sede maculare, e si manifesta con calo del visus, scotomi relativi, metamorfopsie, micropsie, discromatopsie e ridotta sensibilità al contrasto.
La forma acuta può regredire spontaneamente nell’arco di 2-3 mesi, recidivare nel 30-50% dei casi o cronicizzarsi nel 5-10% dei casi (5). Non si conoscono tutt’ora i fattori responsabili della cronicizzazione della malattia, tuttavia, le forme croniche si caratterizzano per la persistenza del distacco sieroso della neuroretina associato a distacco dell’epitelio pigmentato retinico, ad epiteliopatia diffusa ed alla comparsa di cisti degenerative intraretiniche. La persistenza del distacco sieroso della neuroretina è responsabile di un danno progressivo ed irreversibile dei fotorecettori con conseguente perdita della vista (6, 7).
La patogenesi della CSC non è ancora del tutto chiara, tuttavia, in numerosi studi, è stato riscontrato che, alla base del meccanismo che porta all’accumulo di liquido sottoretinico, vi è un incremento della permeabilità della coroide, dimostrato sia all’esame angiografico con fluoresceina e verde indocianina sia all’esame EDI-OCT. La maggiore permeabilità dei vasi coroideali, infatti, è responsabile di aumento della pressione idrostatica nello stroma circostante che causa una rottura della barriera emato-retinica esterna, quindi a carico dell’epitelio pigmentato retinico, con conseguente accumulo di liquido tra questo e la neuroretina sensoriale.
È stato dimostrato, in un modello animale, che l’attivazione dei recettori per i mineralcorticoidi (MR), localizzati nelle cellule endoteliali dei vasi della coroide, è responsabile di una vasodilatazione coroideale con conseguente aumento della permeabilità vascolare. In particolare, sia i glucocorticoidi che i mineralcorticoidi sono in grado di attivare i recettori MR avendo, per questi, una elevata affinità. L’attivazione dei recettori MR delle cellule endoteliali dei vasi coroideali è responsabile dell’aumento dell’espressione dei canali per il potassio calcio dipendenti (KCa 2.3) i quali favoriscono la fuoriuscita di potassio dalle cellule endoteliali con conseguente iperpolarizzazione delle stesse. Tale iperpolarizzazione, attraverso le myoendothelial gap junction, si tramette alle cellule muscolari lisce dei vasi della coroide inducendo rilasciamento delle stesse e vasodilatazione con conseguente aumento della permeabilità (8, 9).
Alla luce di queste evidenze sono stati condotti, negli ultimi anni, numerosi studi con l’obiettivo di valutare l’efficacia del trattamento con gli antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi nella CSC, rispetto ad altri approcci terapeutici che possono essere adottati in questa patologia e che comprendono l’osservazione, la fotocoagulazione laser, la fotocoagulazione laser sottosoglia, la PDT con verteporfina e le iniezioni intravitreali con anti-VEGF.
Lo spironolattone e l’eplerenone sono entrambi antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi che normalmente vengono assunti per via orale nel trattamento dell’iperaldosteronismo, dell’ipertensione e dell’insufficienza cardiaca congestizia (10, 11). Entrambi sono diuretici risparmiatori di potassio per cui, durante la loro assunzione, per il rischio di una ipercaliemia dose dipendente è importante monitorare i livelli di potassio nel plasma.
Lo spironolattone, anche se efficace, ha un utilizzo limitato in quanto è responsabile, spesso, di alcuni effetti collaterali quali la ginecomastia, l’impotenza e alterazioni del ciclo mestruale, dovuti alla sua struttura simile al progesterone che gli conferisce una elevata affinità sia per i recettori per i mineralcorticoidi che per i recettori steroidei. L’eplerenone, a differenza dello spironolattone, ha una bassa affinità per i recettori steroidei per cui risulta essere più tollerabile e più specifico.
Recenti studi hanno messo in evidenza la potenziale efficacia sia dell’eplerenone che dello spironolattone nei pazienti con CSC, mostrando promettenti risultati in termini di acuità visiva e di riduzione dello spessore maculare centrale legato alla riduzione del fluido sottoretinico valutato con l’OCT. La figura 1 mostra un esempio dei risultati anatomici della terapia con eplerenone.
In tutti gli studi, per ogni paziente trattato con antagonisti dei recettori per i mineralcorticoidi, sono stati costantemente monitorati i livelli sierici di potassio e i parametri di funzionalità epatica e renale. Molti studi hanno dimostrato che l’eplerenone è molto ben tollerato dai pazienti con CSC, rispetto allo spironolattone che a volte si associa a disfunzioni ormonali (11-14). Solo una piccola percentuale di pazienti trattati con eplerenone ha mostrato eventi avversi come enterite, miotonia o iperpotassemia.
Il dosaggio di eplerenone, generalmente utilizzato, è quello proposto da Bousquet e collaboratori che prevede per la prima settimana 25 mg/die poi, per i 3 mesi successivi, 50 mg/die. Il trattamento viene portato a termine purché non si verifichi un incremento della potassemia plasmatica (> 5.5 mEq/L) o una riduzione del volume del filtrato glomerulare (<60 mL/min), situazioni per cui viene immediatamente interrotto (9).
In conclusione, considerando che gli antagonisti per i recettori per i mineralcoricoidi, specie l’eplerenone, si sono rivelati essere farmaci tollerabili e sicuri, potrebbero essere potenzialmente considerati farmaci di prima scelta nel trattamento della CSC.

BIBLIOGRAFIA

1. Kitzmann AS, Pulido JS, Diehl NN, et al. The incidence ofcentral serous chorioretinopathy in Olmsted County, Minnesota,1980-2002. Ophthalmology 2008;115:169-73.
2. Yannuzzi LA. Type-A behavior and central serous chorioretinopathy. Retina 1987;7:111-31.
3. Tewari HK, Gadia R, Kumar D, et al. Sympathetic-parasympathetic activity and reactivity in central serous chorioretinopathy: a case-control study. Invest Ophthalmol Vis Sci 2006;47:3474-8.
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7. Spaide RF, Hall L, Haas A, et al. Indocyanine green videoangiography of older patients with central serous chorioretinopathy. Retina 1996;16:203-13.
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9. Bousquet E, Beydoun T, Zhao M, et al. Mineralocorticoid receptor antagonism in the treatment of chronic central serous chorioretinopathy: a pilot study. Retina 2013;33:2096-102.
10. Struthers A, Krum H, Williams GH. A comparison of the aldosterone-blocking agents eplerenone and spironolactone. Clin Cardiol 2007;31:153-8.
11. Chrousos GP. Adrenocorticosteroids & adrenocortical antagonists; in Katzung BG, Masters SB, Trevor AJ 8eds): Basic and Clinical Pharmacology, ed 12. New York: McGraw-Hill; 2012. pp. 697-713.
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14. Muldowney JA 3rd, Schoenhard JA, Benge CD. The clinical pharmacology of eplerenone. Expert Opin Drug Metab Toxicol 2009;5:425-32.