Curcumina: potenziale trattamento adiuvante per le malattie oculari

La curcumina è un pigmento naturale estratto nel 1815 dai rizomi della curcuma longa, una spezia della famiglia delle zingiberacee.

È considerata sin da tempi antichi una sostanza biologicamente attiva con effetti benefici sulla salute.

Le proprietà chimiche e biologiche della curcumina la rendono infatti in grado di svolgere un’attività antinfiammatoria, antiossidante, antimicrobica e anti tumorigenica.

In particolare, recenti studi hanno dimostrato che la curcumina agisce a livello genico inibendo NF-kb che è uno dei principali fattori implicati nell’apoptosi, proliferazione e trasformazione cellulare.

Inibisce inoltre molecole implicate nella risposta infiammatoria come la ciclossigenasi 2, la prostaglandina E2, molte interleuchine come la 1, la 6 e la 8 e il fattore di crescita tumorale (TNF).

Grazie a queste proprietà, la curcumina è stata studiata in vitro e in vivo anche nel contesto di molte patologie oculari infiammatorie, autoimmuni, congenite e degenerative sia del segmento anteriore che posteriore, da cui il suo impiego come adiuvante nella terapia.

Tra le patologie del segmento anteriore ricordiamo la sindrome dell’occhio secco, le neovascolarizzazioni anomale corneali, le uveiti anteriori croniche e la cataratta. Tra quelle del segmento posteriore la degenerazione maculare legata all’età, la retinopatia diabetica, la retinite pigmentosa e la vitroretinopatia proliferativa (1-3).

curcumina
Fig. 1 Struttura chimica della curcumina

SEGMENTO ANTERIORE

Neovascolarizzazione anomala corneale
Le neovascolarizzazioni anomale corneali sono causate da vari fattori come ipossia, infiammazione e disfunzione delle cellule limbari.

I trattamenti attualmente disponibili consistono in steroidi topici, FANS topici, terapia fotodinamica e anti-VEGF, tutti gravati da importanti effetti collaterali come assottigliamento corneale, ipertensione endoculare, cataratta o riduzione della capacità di guarigione delle ulcere.

Da studi condotti in vitro e su modelli animali si è osservato che la curcumina inibisce la proliferazione dei vasi anomali attraverso l’inibizione del fattore di crescita dei fibroblasti e del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) (4-7).

Malattia dell’occhio secco
La malattia dell’occhio secco è uno dei disturbi oculari più diffusi nei paesi occidentali. All’eziopatogenesi contribuiscono fattori genetici, fattori ormonali come la deplezione di estrogeni dopo la menopausa e condizioni ambientali come l’eccessivo riscaldamento dei luoghi domestici.

Questi fattori sinergici determinano il mantenimento di una risposta infiammatoria cronica sulla superficie oculare con una costante sensazione di occhio asciutto che può portare a complicanze anche gravi come ulcere corneali.

Il meccanismo con cui la curcumina agisce nel contesto della malattia dell’occhio secco risulta ancora sconosciuto, ma la riduzione delle citochine proinfiammatorie IL6, IL8 e IL1b nelle linee cellulari corneali in vitro indica che la curcumina rappresenta un trattamento promettente per questa patologia invalidante (8, 9).

Uveite anteriore cronica
È stato riportato che la curcumina può essere efficacemente impiegata nel trattamento dell’uveite anteriore cronica senza alcun evento avverso.

Si è visto che nei pazienti con questo tipo di uveite vi è una riduzione del flare e dei precipitati cheratici.

Effetti benefici sono stati ottenuti nelle uveiti anteriori ricorrenti da diversa eziologia come le forme erpetiche (HSV1, HSV2, VZV, CMV, EBV), le forme autoimmuni (sarcoidosi, lupus eritematoso sistemico) e altre (toxoplasmosi, malattia di Lyme, tubercolosi, forme idiopatiche).

L’effetto benefico potrebbe essere dovuto all’azione antifibrinolitica lisante le sinechie anteriori e posteriori, all’inibizione di macrofagi, leucotrieni e trombossani, oltre all’attività antiossidante e antinfiammatoria generale.

Inoltre, alle manifestazioni prettamente anteriori si aggiunge un’azione terapeutica sulle complicanze del segmento posteriore in particolar modo nell’edema maculare cronico (10-13).

Cataratta
La cataratta costituisce la principale causa di cecità al mondo negli anziani, con una prevalenza di 20 milioni di persone, concentrate particolarmente nei paesi in via di sviluppo.

È stato osservato che la curcumina ha un effetto protettivo nei confronti dello sviluppo della cataratta e della sua progressione riducendo i valori delle proteine legate allo shock termico (HSP) e dell’espressione dei geni proapoptotici (Bax) che hanno un ruolo cruciale nei processi ossidativi.

In particolar modo, lo studio di modelli animali in cui è stata indotta la cataratta grazie alla iniezione intraoculare di selenio ha evidenziato come il trattamento con curcumina determinava una riduzione dell’opacità della lente. (15-17)

SEGMENTO POSTERIORE

Degenerazione maculare legata all’età (DMLE)
La DMLE è la principale causa di grave diminuzione della vista dopo i 50 anni nei paesi industrializzati, con una prevalenza di circa 5 milioni di persone affette.

Soprattutto nella forma secca lo stimolo infiammatorio e ossidante sembra avere un ruolo primario nell’insorgenza della malattia.

L’ attivazione cronica della via del complemento, l’aumento dell’espressione delle interleuchine proinfiammatorie e del TNF e la produzione di radicali liberi dell’ossigeno contribuiscono allo sviluppo delle drusen e alla progressione verso le fasi atrofiche più avanzate di malattia.

Inoltre, è probabile che lo stress ossidativo determini una disfunzione dei vasi coroideali che contribuisce allo sviluppo della forma umida di DMLE.

La curcumina riduce l’espressione genica, la traslocazione di proteine e la regolazione di particolari fattori (superossido dismutasi, eme-ossigenasi, nuclear related factor) con riduzione dell’apoptosi delle cellule dell’epitelio pigmentato retinico e dell’infiammazione generale (18-21).

Retinopatia diabetica
La retinopatia diabetica è la principale causa di cecità nei pazienti in età lavorativa nei paesi industrializzati.

Il diabete induce uno stato infiammatorio cronico che danneggia la parete vasale e determina il rilascio di fattori che promuovono l’angiogenesi.

Dal punto di vista biochimico la cascata di reazioni risulta nell’accumulo di prodotti di glicazione e rilascio di specie reattive dell’ossigeno nello spazio perivasale con perdita dei periciti e formazione di microaneurismi che sono il primo segno della retinopatia diabetica.

L’azione antiossidante della curcumina è quindi stata proposta per rallentare l’insorgenza degli stadi iniziali della vasculopatia diabetica.

Inoltre, la sua azione benefica sull’edema maculare diabetico è stata ampiamente dimostrata da studi su modelli animali che hanno dimostrato che quando somministrata una dieta ricca in curcumina i valori di VEGF retinici risultano diminuiti.

Inoltre, gli effetti sulla retinopatia diabetica si manifestano anche grazie alle proprietà ipoglicemizzanti della curcumina (22-24).

Retinite pigmentosa
La retinite pigmentosa è una distrofia retinica “rod-cone” che colpisce cioè primariamente i bastoncelli ed in seguito anche i coni.

La malattia causa una modifica conformazionale delle proteine contenute nei fotorecettori con conseguente alterazione della loro funzione, accumulo, citotossicità e degenerazione cellulare.

I meccanismi biochimici che causano i danni della retinite pigmentosa sono molteplici e includono dei geni coinvolti nella cascata della fototrasduzione, nel metabolismo della vitamina A, nella regolazione delle proteine del citoscheletro, nei segnali intercellulari e nella fagocitosi. L’apoptosi è l’esito di un’alterazione dell’equilibrio tra i fattori pro e antiapoptotici.

Studi in vitro e su modelli animali hanno dimostrato che la curcumina modifica significativamente i livelli di stress cellulare antagonizzando i meccanismi di mutazione cellulare e di degenerazione (25-27).

Vitroretinopatia proliferativa (PVR) dopo distacco di retina regmatogeno
La PVR dopo distacco di retina regmatogeno è causata dal passaggio di cellule vitreali all’interno della soluzione di continuo retinica.

L’insieme dell’ipossia retinica dopo il distacco e il rilascio di citochine infiammatorie determina da parte dell’epitelio pigmentato la formazione di membrane fibrose che fanno contrarre il tessuto retinico e predispongono ad una recidiva di distacco.

Studi in vitro hanno dimostrato che l’aggiunta di curcumina alle cellule dell’epitelio pigmentato inibisce la proliferazione attraverso il blocco del ciclo cellulare e successiva apoptosi (28-30).

CONCLUSIONI

Il principale problema dell’impiego orale della curcumina è la sua scarsa biodisponibilità causata da un basso assorbimento gastrointestinale e un metabolismo epatico e intestinale rapido.

Per ovviare a questo limite le case farmaceutiche hanno sviluppato formulazioni fosfolipidiche per proteggere la curcumina dall’idrolisi e renderla attiva più a lungo.
In conclusione, nonostante la curcumina agisca con meccanismi diversi ancora in via di studio, i dati attuali sono promettenti e testimoniano un’efficacia in molte malattie oculari.

È inoltre un prodotto naturale ben tollerato, considerato sicuro ed economico.

Può essere integrato nella dieta dei pazienti sottoforma di compresse che consentono una migliore farmacocinetica o come spezia in polvere facilmente reperibile.

La curcuma, un antiossidante naturale

a cura di Stefano Sarri
Nutrizionisa e igienista dentale

Definita dalla medicina ayurvedica come la regina delle spezie, la curcuma aiuta a ripulire il fegato e a purificare il sangue, inoltre promuove una buona digestione.

Ha azione antiossidante e, al contrario di altri antiossidanti, i curcuminoidi della curcumina sembrano essere in grado non soltanto di neutralizzare i radicali liberi, ma anche di prevenirne la formazione (1).Inoltre ha proprietà antinfiammatoria, ma è priva degli spiacevoli effetti collaterali dei farmaci antinfiammatori (2).

«La curcuma stimola la produzione di tre enzimi: aril-idrocarburo-idrossilasi, glutatione-S-transferasi, e UDP-glucuronil-transferasi. Questi sono “coltelli” chimici che abbattono le sostanze potenzialmente nocive nel fegato.

La curcuma offre una protezione analoga per le persone che stanno assumendo farmaci come il metotressato (antagonista dell’acido folico) e altre forme di chemioterapia, che sono metabolizzati da o attraverso il fegato» (3).

  1. Panahi et al. Antioxidant and antiinfiammatory effects of curcuminoid-piperine combination in subjects with metabolic syndrome: A randomized controlled trial and an update meta analysis. Clin Nutr 2015 Jan 7: S0261-5614(15)00002-3.
  2. Illuri R. et al. Anti-infiammatory activity of Polysaccharide Fraction of Curcuma longa (NR-INF-02). Antiinflamm Antiallergy Agent Med Chem 2015 Apr 7.
  3. Duke JA. Dr. Duke’s Essential Herbs: 13 vital herbs you need to disease-proof your body, boost your energy, lengthen your life. Emmaus, Pennsylvania: Rodale Press; 1999.

Patologie e distretti target interessati dall’azione della curcumina

  1. Vascolarizzazione corneali
  2. Cataratta
  3. Occhio secco
  4. Uveiti anteriori croniche
  5. Retinopatia diabetica
  6. Retinite pigmentosa
  7. Degenerazione maculare dell'età
  8. Pterigio
  9. Congiuntivite
  10. Glaucoma
  11. Neurite ottica

La curcuma per preparare utili medicinali

La curcuma appartiene alla famiglia delle Zingiberacee, piante erbacee ben conosciute sin dall’antichità perché in grado di fornire numerose sostanze utili nella preparazione di cibo, medicinali, coloranti e profumi (1).

Le Zingiberacee sono molto diffuse nei paesi tropicali, in particolare nel sud-est asiatico e specialmente in India, che costituisce una delle regioni più ricche e diversificate per questa famiglia con 20 generi e oltre 200 specie (2).

Per quanto riguarda in particolare l’azione medicinale, i generi più importanti sono Alpinia, Amomum, Elettaria (o cardamomo), Hedychium, Kaempferia, Zingiber e, ovviamente, Curcuma (3).

Nella medicina ayurvedica quest’ultima è usata nel trattamento di bronchiti, idropisia, vertigini, malattie della pelle, infezioni del fegato, ustioni, bolle, febbri, gonfiori, congestione, scabbia e dispepsia (4).

La spezia che si ricava dalla curcuma contiene, tra i numerosissimi componenti, la curcumina ampiamente utilizzata come integratore alimentare.

bibliografia

  1. Jantan IB, Yassin MS, Chin CB, Chen LL, Sim NL. Antifungal activity of the essential oils of nine Zingiberaceae species. Pharm Biol. 2003;41:392–7.
  2. Sabu M. Kerala: Indian Association for Angiosperm Taxonomy, University of Calicut; 2006. Zingiberaceae and Costaceae of South India.
  3. Prabhu KM, Thomas VP, Sabu M. Proceedings 22nd Kerala Sci Cong KFRI; 2010. Economically important gingers; pp. 816–7.
  4. Prabhu Kumar KM, Thomas VP, Sabu M, Rajendran A. Some important medicinal herbs in the family Zingiberaceae in India. Herb Med. 2010:65.
Bibliografia:
  1. Pescosolido N., Giannotti R., Plateroti AM. et al. (2004). Curcumin: therapeutical potential in ophthalmology. Planta Med. 80:249–254
  2. Peddada K., Brown A., Verma V. et al. (2018). Therapeutic potential of curcumin in major retinal pathologies. Int. Ophthalmol. (2018) [Epub ahead of print]
  3. Liu XF., Hao JL., Xie T. et al. (2017).Curcumina Potential Therapeutic Candidate for Anterior Segment Eye Diseases: A Review. Front. Pharmacol. 14;8:66.
  4. Chang JH., Gabison EE., Kato T. et al (2001). Corneal neovascularization. Curr. Opin. Ophthalmol. 12, 242–249.
  5. Kim SW., Ha BJ., Kim EK., et al (2008). The effect of topical bevacizumab on corneal neovascularization. Ophthalmol. 115, e33–e38.
  6. Kimura K., Teranishi S., Fukuda K. et al. (2008). Delayed disruption of barrier function in cultured human corneal epithelial cells induced by tumor necrosis factor-alpha in a manner dependent on NF-kappaB. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 49, 565–571.
  7. Kimura K., Teranishi S. and Nishida T. (2009). Interleukin-1β-induced disruption of barrier function in cultured human corneal epithelial cells. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 50, 597–603.
  8. Solomon A., Dursun D., Liu Z. et al. (2001). Pro- and anti-inflammatory forms of interleukin-1 in the tear fluid and conjunctiva of patients with dry-eye disease. Invest. Ophthalmol. Vis. Sci. 42, 2283–2292.
  9. Li D. Q., Luo L., Chen Z. et al. (2006). JNK and ERK MAP kinases mediate induction of IL-1beta, TNF-alpha and IL-8 following hyperosmolar stress in human limbal epithelial cells. Exp. Eye Res. 82, 588–596.
  10. Allegri P., Mastromarino A. and Neri P. (2010). Management of chronic anterior uveitis relapses: efficacy of oral phospholipidic curcumin treatment. Long-term follow-up. Clin. Ophthalmol. 4, 1201–1206.
  11. Lal B., Kapoor AK., Asthana OP. et al. (1999). Efficacy of curcumin in the management of chronic anterior uveitis. Phytother. Res. 13, 318–322.
  12. Agarwal R., Gupta SK., Agarwal P. and Srivastava S. (2013). Topically applied standardized aqueous extract of Curcuma longa Linn. suppresses endotoxin- induced uveal inflammation in rats. Indian J. Exp. Biol. 51, 797–803.
  13. Lal B., Kapoor AK., Asthana OP. et al. (1999). Efficacy of curcumin in the management of chronic anterior uveitis. Phytother. Res. 13, 318–322.
  14. Resnikoff S., Pascolini D., Mariotti SP. and Pokharel GP. (2008). Global magnitude of visual impairment caused by uncorrected refractive errors in 2004. Bull. World Health Organ. 86, 63–70.
  15. Manikandan R., Beulaja M., Thiagarajan R. and Arumugam M. (2011). Effect of curcumin on the modulation of alphaA- and alphaB-crystallin and heat shock protein 70 in selenium-induced cataractogenesis in Wistar rat pups. Mol. Vis. 17, 388–394.
  16. Manikandan R., Thiagarajan R., Beulaja S. et al. (2009). Anti-cataractogenic effect of curcumin and aminoguanidine against selenium-induced oxidative stress in the eye lens of Wistar rat pups: an in vitro study using isolated lens. Chem. Biol. Interact. 181, 202–209.
  17. Cao J., Wang T. and Wang M. (2018). Investigation of the anti-cataractogenic mechanisms of curcumin through in vivo and in vitro studies. BMC OphthalmologyBMC series. 18:48
  18. Whitmore SS., Sohn EH., Chirco KR. et al. (2015). Complement activation and choriocapillaris loss in early AMD: implications for pathophysiology and therapy. Prog. Retin. Eye Res. 45:1–29
  19. Fischer T. (2015). The age-related macular degeneration as a vascular disease/part of systemic vasculopathy: contribu- tions to its pathogenesis. Orv. Hetil. 156:358–365
  20. Woo JM., Shin DY., Lee SJ. et al. (2012). Curcumin protects retinal pigment epithelial cells against oxidative stress via induction of heme oxygenase-1 expression and reduction of reactive oxygen. Mol. Vis. 18:901–908
  21. Mandal MN., Patlolla JM., Zheng L. et al. (2009). Curcumin protects retinal cells from light-and oxidant stress-induced cell death. Free Radic. Biol. Med. 46:672–679
  22. Wan TT., Li XF., Sun YM. et al. (2015). Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic retinopathy. Biomed. Pharmacother. 74:145–147
  23. Gupta SK., Kumar B., Nag TC. et al. (2011). Curcumin prevents experimental diabetic retinopathy in rats through its hypoglycemic, antioxidant, and anti-inflammatory mechanisms. J. Ocu.l Pharmacol. Ther. 27:123–130
  24. Mrudula T., Suryanarayana P., Srinivas PN. and Reddy GB. (2007). Effect of curcumin on hyperglycemia-induced vascular endothelial growth factor expression in streptozotocin-induced diabetic rat retina. Biochem. Biophys. Res. Commun. 361:528–532
  25. Shintani K., Shechtman DL., Gurwood AS. (2009). Review and update: current treatment trends for patients with retinitis pigmentosa. Optometry 80:384–401
  26. Hartong DT., Berson EL., Dryja TP. (2006). Retinitis pigmentosa. Lancet 368:1795–1809
  27. Cottet S., Schorderet DF. (2009) Mechanisms of apoptosis in retinitis pigmentosa. Curr. Mol. Med. 9:375–383
  28. Kwon OW., Song JH., Roh MI. (2016). Retinal detachment and proliferative vitreoretinopathy. Dev. Ophthalmol. 55:154–162
  29. Tikhonovich MV., Iojleva EJ., Gavrilova SA. (2015). The role of inflammation in the development of proliferative vitreoretinopathy. Klin. Med. (Mosk) 93:14–20
  30. Sun Y., You ZP. (2014). Curcumin inhibits human retinal pigment epithelial cell proliferation. Int. J. Mol. Med. 34:1013–1019