Implicazioni terapeutiche dell’eziopatogenesi multifattoriale della malattia glaucomatosa

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Fig. 1 Rappresentazione grafica del neurorecovery. Sull'asse y, N, rappresenta una variabile dell'integrità strutturale o funzionale neuronale che è in grado di misurare il neurorecovery. Sull'asse x, t, rappresenta il tempo. La linea tratteggiata in t0 rappresenta l'inizio del neurorecovery L'intervallo di tempo t1-t0 potrebbe essere estremamente breve. Il segmento di linea OB rappresenta la riduzione media di N durante il decorso naturale di una malattia neurodegenerativa, ma nel tempo t1-t0 è trascurabile. Il segmento di linea OArappresenta l'aumento medio di N in presenza di un neurorecoverant La pendenza di OA è positiva. Poiché l'intervallo di tempo può essere trascurabile, l'effetto del trattamento, x, è una funzione dell'efficacia del neuroreooverant e non necessariamente del tempo.

Una delle patologie oftalmologiche che negli ultimi anni ha cambiato la propria “pelle” è la malattia glaucomatosa. Infatti, se fino agli anni ‘60 la sua patogenesi (1) veniva considerata esclusivamente barica e si definiva un paziente glaucomatoso quando il valore del tono oculare. era maggiore di 21 mm hg, progressivamente questa concezione si è modificata (2).

Infatti, grazie ai grandi studi di popolazione, osservazionali ed interventistici, che reclutavano e seguivano nel tempo soggetti non selezionati, si è potuto stabilire che pur rimanendo il fattore di rischio principale, non tutte le forme di glaucoma erano direttamente correlate ai valori del tono oculare e questo ha comportato un approccio più articolato nell'inquadramento diagnostico, patogenetico e terapeutico. Oltre ai RCTs, a sostegno di questa nuova interpretazione eziopatogenetica della malattia concorrono una serie di elementi varia natura, elencati di seguito:

  • CLINICI I valori del tono oculare non sempre correlano con il danno neurologico (3,4).
  • ANATOMICI Nei glaucomi avanzati esistono alterazioni morfologiche della sostanza bianca e grigia delle aree visive ed extravisive (5,6).
  • FUNZIONALI Bassi livelli dell’MD correlano con bassa connettività dell’area visiva e della memoria di lavoro (36).
  • ANATOMO-PATOLOGICI La lesione elementare risulta la stessa nel POAG, nell’Alzheimer e nel Parkinson.
  • BIOCHIMICI del fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) Bassi livelli di BDNF sono presenti nell’Alzheimer, nel Parkinson e nel glaucoma (17).
  • EPIDEMIOLOGICI Il 40% dei pazienti affetti da glaucoma presentano mild cognitive impairment (18). Inoltre, il glaucoma è più frequente nei soggetti affetti da Alzheimer.

L’esistenza quindi di un rapporto tra glaucoma e cervello autorizza l’uso di nuovi trattamenti complementari di tipo neurologico che hanno come obiettivo il contrasto della neuro-degenerazione (8-40), intesa come la perdita totale o parziale della struttura e/o della funzione neuronale attraverso:

1.

protezione del soma, degli assoni e delle connessioni assonali al cervello (10-11). I modelli animali di malattia glaucomatosa hanno dimostrato che la morte cellulare avviene piuttosto tardivamente (12). Infatti, aumenti acuti del tono oculare inizialmente rallentano il trasporto assonale (23-24-25) prima della degenerazione neuritica, con la creazione di una finestra terapeutica (23-24). Il soma può resistere per lunghi periodi allo stress barico (36) prima che si inneschi il processo degenerativo. Va però sottolineato che la sopravvivenza del corpo cellulare non implica automaticamente la ricrescita assonale;

2.

prevenzione della morte cellulare (12-13). Il sito iniziale del danno glaucomatoso è la testa del nervo ottico, entro o in stretta prossimità con la regione laminare, la quale presenta:

  • un’alta domanda metabolica correlata con l’aumento dell’attività ciclossigenasica;
  • un’alta densità di canali del sodio voltaggio-dipendenti;
  • un’alta concentrazione di mitocondri rispetto alla parte mielinizzata del nervo ottico.

In tale sede sono stati descritti infatti fenomeni di idrolisi dell’ATP, rallentamento dei flussi assoplasmatici, presenza di catene taupatiche con stress del reticolo endoplasmatico e depositi di amiloide.

3.

promozione della neurorigenerazione delle RGCs morte (14-16). Il trasporto assonale di neurotrofine è vitale per la sopravvivenza neuronale.

Le alterazioni del trasporto assonale rappresentano un segno precoce di alcune malattie neurodegenerative come il glaucoma. Studi sperimentali mostrano che la degenerazione assonale nel glaucoma è di tipo walleriano. Quando il trasporto assonale è distrutto, la parte finale dell’assone è particolarmente sensibile alla deprivazione dei fattori neurotrofici essenziali (29-30). Il trattamento va indirizzato alle strutture neuronali che per prima vengono compromesse dalla malattia, cioè gli assoni delle cellule gangliari retiniche, nel tratto prossimo alle sinapsi.

Assone e soma mostrano due differenti vie di morte cellulare dopo la transezione assonale e nel glaucoma sperimentale: - la morte del soma è apoptotica e caspasi dipendente; - la degenerazione assonale è caspasi indipendente: dati recenti mostrano la nicotinamide n-acetil-transferasi-2 come innesco della morte assonale attraverso la disgregazione dell’apparato del Golgi. I trattamenti neurologici complementari del glaucoma possono avvalersi delle seguenti strategie (13,14,16):

  1. Neurorescue: rappresenta l’unione di due trattamenti:
  • Neuroprotection (41)
  • Neurorecovery

2. Neuroenhancement

3. Neuroregeneration

4. Neurorejuvenation

Queste modalità di ingaggio possono agire tramite: rilascio intravasale, intraoculare o cerebrale di mediatori biochimici come neurotrofine, citochine, inibitori dell’apoptosi; rilascio retrogrado di neurotrofine con un approccio combinato agli occhi e alla retina.

NEURORESCUE

Rappresenta probabilmente il trattamento più completo in quanto combina l’azione ad arco temporale lungo della neuroprotection con quella più immediata del neurorecovery. Un neurorecoverant agisce su un indicatore biologico e/o funzionale di efficacia, come la sensibilità al contrasto, attraverso una procedura chirurgica (trabeculectomia) o medica (citicolina). Chiaramente l’efficacia del recoverant non implica automaticamente la sopravvivenza neuronale.

NEUROENHANCEMENT

Ha come obiettivo il miglioramento funzionale delle cellule neuronali residue e svolge la sua azione in un arco temporale breve.

NEUROREGENERATION (58, 59, 60)

Interviene nei casi in cui è già avvenuta la morte cellulare. Attualmente le direttrici di sviluppo della ricerca in questo campo si muovono in 3 direzioni:

  1. uso delle cellule staminali (61) con la possibile sostituzione delle RGCs degenerate o morte con cellule embrionali del Muller o retiniche o con innesto di cellule olfattorie;
  2. neurorejuvenation (62) delle cellule esistenti e ripristino delle vie nervose residue attraverso l’uso di vettori virali transfer di fattori di crescita o di fattori inibenti l’apoptosi oppure fattori codificanti la produzione di m.tor da usare insieme alla stimolazione visiva a barre verticali;
  3. induzione dello stato proliferativo (63) in elementi cellulari adulti attraverso l’inibizione degli stimoli soppressori oppure tramite l’uso delle neurotrofine con ricrescita degli assoni.

Sono inoltre in fase di valutazione gli effetti che possono avere sulla neurorigenerazione sostanze come la beta e gamma cristallina, lo zymosan, gli inibitori Rock e il placlitaxel.

NEUROREJUVENATION

Rappresenta la frontiera più avanzata del trattamento neurologico complementare del glaucoma. È indirizzata ai neuroni esistenti e ai circuiti neuronali correnti con lo scopo di coadiuvare gli elementi cellulari malfunzionanti.

Si avvale della stimolazione elettrica trans-corneale (T.E.S.) ritenuta essenziale per la sopravvivenza neuronale e la crescita assonale. In questa prospettiva l’optogenetica combina terapie geniche, per rendere sensibili alla luce determinate popolazioni cellulari, e tecniche di stimolazione luminosa delle suddette cellule. Recentemente vari gruppi di lavoro hanno ottenuto, con la stimolazione optogenetica, effetti neuroprotettivi e di rigenerazione assonale.

Tra le sostanze adoperate nel trattamento neurologico complementare del glaucoma è stato recentemente introdotto un complesso polifenolico composto da acido rosmarinico, acido salvianolico, acido litospermico ed acido caftarico. Questi componenti hanno dimostrato di possedere alcuni potenziali meccanismi d’azione utili al rallentamento della progressione della patologia glaucomatosa e cioè:

1.

Azione antiossidante

Il cervello, pur rappresentando il 3% della massa corporea, consuma il 20% dell’ossigeno del corpo, a testimonianza dell’elevata attività metabolica che comporta, già in condizioni fisiologiche, la produzione di reactive species (43-44-45-46) sia dell’ossigeno (ROS), che dell’azoto (RN). Nelle malattie neurodegenerative si assiste ad un’alterazione dell’equilibrio redox, sia per aumento di formazione delle R.S. che per la riduzione dei sistemi naturali di neutralizzazione. Il danno avviene prevalentemente per processi di perossidazione lipidica con disorganizzazione del bilayer lipidico delle membrane cellulari dei neuroni che determinano la penetrazione all’interno dell’ambiente cellulare dei ROS con attacco alle proteine nucleari (47,48,55).

2.

Inibizione dell’azione delle acetilcolinesterasi

L’acetilcolina è uno dei principali neurotrasmettitori del cervello. La sua concentrazione diminuisce naturalmente con l’età ed in condizioni patologiche, come nel caso delle malattie neurodegenerative, contribuendo alla sintomatologia neurologica di questi pazienti. Molti polifenoli hanno dimostrato un’attività di riduzione dell’attività dell’acetilcolinesterasi rendendo disponibile una maggior quantità di neurotrasmettitore.

3.

Promozione della neurogenesi

In modelli animali e in vitro, la bromodeossiuridina (brdu), un nucleoside sintetico somministrato durante il trattamento, può essere incorporata in nuovi tessuti viventi per rilevare la crescita di nuove cellule. Inoltre, maggiori concentrazioni di fattori di crescita come il fattore neurotrofico derivato dal cervello (bdnf) e il fattore neurotrofico derivato dalle cellule gliali (gdnf) possono indicare un aumento della neurogenesi. È stato dimostrato che i polifenoli promuovono la neurogenesi.

  • Tipo di studio: vengono descritti solo i lavori relativi alla sezione intestazione moa. Protocollo/substrato: sono elencati solo animali/saggi/studi cellulari che hanno valutato un polifenolo chiave identificato come parte del complesso fenolico.
  • Esito: tutti gli esiti sono statisticamente significativi (p<0,05) per tutte le dosi testate e tutti i gruppi di trattamento indicati, se non diversamente indicato.

4.

Attività antiapoptotica

L’apoptosi è un processo di morte cellulare programmata che può essere innescato da vari stimoli attraverso l’intervento di proteine effettrici dette caspasi, necessario per la salute delle popolazioni cellulari. Un aumento non fisiologico dei processi apoptotici può portare all’atrofia cellulare. Nelle malattie neurodegenerative come il glaucoma, l’intervento delle caspasi sembra riguardare solo la morte del soma cellulare, mentre la morte del dendrite avviene per processi diversi. I polifenoli influenzano l’espressione e la concentrazione cellulare dei regolatori apoptotici, supportando la vitalità cellulare.

5.

Attività regolatoria della disfunzione mitocondriale

È stato dimostrato che i polifenoli proteggono dalla disfunzione mitocondriale, supportando così la vitalità cellulare sotto una varietà di fattori di stress chimici simulati. Tipo di studio: viene descritto solo il lavoro relativo all'intestazione della sezione MOA. Protocollo/substrato: sono elencati solo studi su animali/saggi/cellule che hanno valutato un polifenolo chiave identificato come parte del complesso fenolico. Risultato: tutti i risultati sono statisticamente significativi (p<0,05) per tutte le dosi testate e tutti i gruppi di trattamento indicati, se non diversamente indicato

Conclusioni

Il glaucoma è un’assonopatia distale delle cellule gangliari della retina sostenuta principalmente da processi apoptotici del soma, preceduti da disturbi del trasporto assoplasmatico che rendono i dendriti cellulari più vulnerabili, che esita in alterazioni tipiche del campo visivo. Le cellule gangliari della retina prima di morire attraversano un periodo disfunzionale che può essere utilizzato per intervenire terapeuticamente.

Occorre comunque una migliore conoscenza dei processi che si verificano a livello cellulare e molecolare, nel nervo ottico e nella retina, durante le fasi iniziali del glaucoma per una esatta definizione dello slot temporale. Alcune evidenze sperimentali suggeriscono inoltre che le cellule gangliari retiniche mature possono transitare in uno stato rigenerativo attivo che permetterebbe loro di sopravvivere alle noxae patogene e rigenerare il nervo ottico.

Sono ipotizzabili quindi trattamenti complementari combinati che contemporaneamente ritardino la morte cellulare e superino l’ambiente inibente la crescita neuronale. Gli assoni rigenerati hanno però bisogno di un appropriato rivestimento di mielina per poter funzionare correttamente.

Allo stato attuale la terapia ipotonizzante oculare rimane il gold standard avendo inoltre mostrato un effetto neuroprotettivo e di neurorecovery realizzando una vera strategia di neurorescue L’identificazione di biomarker capaci nell’early detection e nel monitoraggio della progressione della malattia anche a livello cellulare, grazie all'utilizzo di innovative tecniche di imaging, dovrà essere considerata in futuro come aspetto fondamentale nel trattamento integrato.

I recenti progressi nel campo dell’imaging, della terapia genica e della biologia delle cellule staminali hanno aperto nuove prospettive di comprensione e di terapia della neuropatia glaucomatosa. Inoltre, la scoperta di nuove vie patogenetiche del danno glaucomatoso legate al ruolo dei mitocondri, dei fattori di trascrizione assonale, di fattori immunitari coinvolgenti la microglia, le citochine ed il complemento creano uno spettro di bersagli terapeutici per lo sviluppo di nuove strategie.

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