L’infiammazione della superficie oculare è dannosa per le cellule staminali epiteliali della cornea

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Fig. 1 Dopo rimozione completa delle cellule staminali epiteliali, la trasparenza della cornea (misurata in una scala da 1 a 4) era significativamente migliore in animali geneticamente incapaci di produrre Sostanza P, rispetto ad animali wild type.

1Molte malattie oculari caratterizzate da infiammazione acuta severa (per esempio: ustioni corneali) o cronica (graft versus host disease, pemfigoide delle mucose) possono esitare in un deficit di cellule staminali epiteliali della cornea (CSEC). Il nostro lavoro mostra che l’infiammazione altera il microambiente in cui si trovano le cellule staminali, spingendole verso la differenziazione. In sintesi, l’infiammazione, e in particolare un suo mediatore, la Sostanza P (SP), influisce negativamente sulle cellule staminali epiteliali. Bloccare farmacologicamente l’attività della SP potrebbe avere un ruolo terapeutico nella prevenzione/trattamento del deficit di CSEC nella cornea.


Molte patologie della superficie oculare possono esitare in deficit di cellule staminali epiteliali (DCSE), che si manifesta clinicamente con ulcere persistenti e instabilità della superficie oculare (Hatch and Dana, 2009).

Anche se le cellule staminali possono essere trapiantate (Rama et al., 2017), queste terapie non sono universalmente disponibili e il loro successo varia a seconda della tecnica usata (Baylis et al., 2011; Sangwan et al., 2011). Il trapianto di cellule autologo è molto efficace, ma impossibile in caso di danni bilaterali. In questi casi, è stato proposto il trapianto allogenico. Tuttavia, in questo caso è richiesta una terapia immunosoppressiva sistemica a vita, che può essere problematica (Atallah et al., 2016; Rama et al., 2017; Sacchetti et al., 2018).

Fig. 1 Dopo rimozione completa delle cellule staminali epiteliali, la trasparenza della cornea (misurata in una scala da 1 a 4) era significativamente migliore in animali geneticamente incapaci di produrre Sostanza P, rispetto ad animali wild type.

In sintesi, il DCSE è un’area di unmet medical need e una delle cause di cecità. Lo scopo del nostro studio è stato quello di valutare gli effetti della molecola pro-infiammatoria Sostanza P (SP) nella patofisiologia della DCSE in modelli preclinici. Inoltre, abbiamo valutato se il trattamento con farmaci che bloccano l’attività di SP si accompagna a un miglioramento clinico e a un incremento della sopravvivenza delle cellule staminali in modelli animali. Per testare la nostra ipotesi, abbiamo utilizzato animali geneticamente incapaci di produrre Sostanza P, un noto mediatore pro-infiammatorio, rilasciato dai nervi nella cornea e nelle lacrime in grandi quantità nel corso di infiammazione della superficie oculare. In aggiunta, abbiamo testato l’efficacia di un collirio contenente un farmaco che blocca l’attività della Sostanza P, confrontandolo con placebo.

Fig. 2 Dopo rimozione completa delle cellule staminali epiteliali, la trasparenza della cornea (misurata in una scala da 1 a 4) era significativamente migliore in animali trattati con farmaco inibitore della Sostanza P, rispetto a quelli trattati con placebo.

I nostri dati dimostrano che in entrambi i casi vari parametri clinici migliorano. Fra questi, la trasparenza della cornea (figura 1, 2), la velocità di chiusura delle ferite e il numero di cellule staminali epiteliali residue (figura 3)

Fig. 3 Il trattamento con farmaco antagonista della Sostanza P, o l’assenza della Sostanza P (animali knockout), si associa ad un incremento delle cellule staminali epiteliali residue.

migliorano in assenza di/bloccando la Sostanza P. In particolare, abbiamo osservato che l’eccessiva espressione di Sostanza P sulla superficie oculare favorisce l’invecchiamento precoce delle cellule corneali (figura 4). 

Fig. 4 L’eccessiva produzione di Sostanza P nell’epitelio corneale aumenta l’espressione del marker di senescenza γH2AX.

È ragionevole quindi pensare che un trattamento che blocchi la Sostanza P possa rappresentare un utile rimedio per la prevenzione/trattamento del deficit di cellule staminali epiteliali.  

Bibliografia:
  1. Stem Cell Reports 2022 Apr 12;17(4):849-863. doi: 10.1016/j.stemcr.2022.02.012. Epub 2022 Mar 24. Substance P/neurokinin-1 receptor pathway blockade ameliorates limbal stem cell deficiency by modulating mTOR pathway and preventing cell senescence. Romina Lasagni Vitar, Francesca Triani, Marco Barbariga , Philippe Fonteyne, Paolo Rama , Giulio Ferrari.
Per citare:

Inflammation of the ocular surface is harmful to the epithelial stem cells of the cornea

Abstract Many ocular surface diseases are characterized by severe acute (e.g: corneal burn) or chronic inflammation (e.g: graft versus host disease, mucosal pemphigoid) can result in corneal epithelial stem cell (CESC) deficit. Our work shows that inflammation alters CESC microenvironment, pushing them towards differentiation. In summary, inflammation, and specifically one of its most potent mediator, Substance P (SP), negatively impacts on CESC. Therefore, pharmacological blockade of SP could have a place in the prevention/treatment of CESC deficit.