L’imaging Ultra-Wide-Field (UWF) nella diagnosi e nella stadiazione della retinopatia diabetica

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Riassunto

L'angiografia con fluoresceina (FA) è fondamentale per valutare le aree ischemiche, le anomalie microvascolari intraretiniche e le neovascolarizzazioni nei pazienti affetti da retinopatia diabetica (RD). I fluorangiografi tradizionali esplorano 30°-50° della retina in una sola volta e la quasi totalità dei trial clinici su cui si fondano le linee guida di trattamento della RD è basata sui 7 campi standard. I dispositivi Ultra-Wide-Field (UWF) permettono di visualizzare fino a 200° della superficie retinica in un solo scatto. L’UWF-FA, dalla sua introduzione ad oggi, ha permesso di espandere le conoscenze sulla RD. Questa revisione narrativa raccoglie le più recenti evidenze circa la UWF-FA nella RD, offre alcuni spunti di riflessione circa i possibili benefici offerti da questa metodica e i possibili cambiamenti futuri nelle linee guida di trattamento della RD. 

 

La malattia diabetica dell'occhio, che comprende la retinopatia diabetica (RD) e l'edema maculare diabetico (EMD), è la causa principale di danno visivo e cecità in Europa (1). Con la crescita della prevalenza del diabete, cresceranno anche la morbilità e i costi sociali della RD, rendendo il trattamento precoce della malattia ancora più importante. 

Le foto a colori e l’angiografia con fluoresceina (FA) del polo posteriore e della periferia retinica sono fondamentali per lo screening, la diagnosi, il monitoraggio, il trattamento e la valutazione prognostica dei pazienti affetti da retinopatia diabetica non proliferante (RDNP) e proliferante (RDP). Le tecniche fotografiche e angiografiche tradizionali esplorano tra i 30° e i 55° di retina con un singolo scatto.

Tuttavia, la visualizzazione della retina periferica è fondamentale per valutare le aree di non perfusione periferica, la presenza di anomalie microvascolari come le anomalie microvascolari intraretiniche (IRMA) e le neovascolarizzazioni. Pertanto, per ottenere una buona visualizzazione della retina periferica con i retinografi tradizionali, vengono acquisiti numerosi scatti nelle diverse direzioni di sguardo. Un esempio di questo metodo è quello proposto dal Diabetic Retinopathy Study attraverso il protocollo dei “7 campi standard (7SF)” nel quale sette aree della retina (3 orizzontalmente attraverso la macula e 4 attorno al nervo ottico) vengono combinate per ottenere circa 75° di visualizzazione (2). I 7SF rappresentano il gold standard per la definizione della severità della retinopatia diabetica secondo il grading ETDRS, che descrive 13 livelli distinti di gravità, che vanno dall'assenza di RD fino alle manifestazioni più gravi (3).

La classificazione ETDRS è ampiamente utilizzata in ambito di ricerca, inclusi i trial clinici multicentrici del Diabetic Retinopathy Clinical Research Network (DRCR.net) che hanno stabilito le linee guida di trattamento della RD e dell'EMD (4,5). 

Retinopatia diabeticaPer quanto ancora ampiamente utilizzato, questo metodo presenta numerose limitazioni: in primo luogo il protocollo 7SF, anche con le moderne fotocamere digitali di oggi, rimane un processo indaginoso, che richiede un alto livello di competenza fotografica e la cooperazione del paziente. Inoltre, gli scatti vengono acquisiti in modo consecutivo e pertanto non è possibile ottenere una ricostruzione della periferia retinica nella medesima fase angiografica.

Una soluzione a questi inconvenienti è quella di utilizzare delle lenti aggiuntive applicate a fundus camera o oftalmoscopi laser tradizionali in modo da estendere ulteriormente il campo visivo di ogni singolo scatto (per esempio la lente di Staurenghi [150°] o la lente UWF di Spectralis [105°]), senza tuttavia permettere una visualizzazione ottimale della estrema periferia retinica (6). Commercializzati per la prima volta nel 2000, i retinografi Ultra-Wide-Field (UWF) di Optos sono degli oftalmoscopi laser che permettono di acquisire l'82% della retina (circa 200°) in un solo scatto senza bisogno di midriasi o di ottiche aggiuntive. Questi utilizzano uno specchio ellissoidale e due sorgenti laser con lunghezza d’onda di 532 nm (verde) e 633 nm (rosso).

Queste sorgenti consentono di ottenere delle immagini a due colori. Inoltre, due ulteriori sorgenti laser con lunghezza d’onda di 488 nm (blu) e 802 nm (infrarosso) permettono di ottenere rispettivamente immagini fluorangiografiche e di angiografia al verde di indocianina.

Fig. 1 Retinografia UWF di paziente con retinopatia diabetica iniziale. Si osservano rari microaneurismi in estrema periferia al difuori dei 7 campi ETDRS.
Fig. 1 Retinografia UWF di paziente con retinopatia diabetica iniziale. Si osservano rari microaneurismi in estrema periferia al difuori dei 7 campi ETDRS.

Nel 2008 è stato pubblicato il primo studio che riportava i risultati della UWF-FA nella RD. Gli autori hanno collezionato le immagini di 30 occhi di 30 pazienti affetti da RD e hanno riportato come questo metodo permettesse di fotografare un'area maggiore di superficie retinica e di ischemia periferica (7).

Tale evidenza è stata riportata anche in studi successivi. Uno dei più noti è quello di Wessel e colleghi (8) su 218 occhi di 118 pazienti affetti da RD. Nel loro studio retrospettivo hanno confrontato l'UWF-FA con un 7SF simulato ottenuto applicando una maschera alle immagini UWF. La nuova metodica ha permesso di osservare:

  • 3.2 volte in più di retina;
  • 3.9 volte in più di superficie non perfusa;
  • 1.9 volte in più di neovascolarizzazioni (nel 17% degli occhi con neovascolarizzazione, questa era localizzata esternamente ai 7SF);
  • 3.8 volte in più di area di panfotocoagulazione retinica.

Di particolare interesse il fatto che nel 10% degli occhi giudicati come normali sulla base dei 7SF, l'UWF-FA identificava reperti patologici. Questo implica che l'UWF-FA può cambiare il grado di RD rivelando un maggior numero reperti patologici e portando alla diagnosi di RD in pazienti altrimenti giudicati sani con angiogrammi standard. Price e colleghi nel loro studio retrospettivo hanno rilevato una discordanza nel grading della retinopatia tra 7SF e UWF nel 15% (n=40) degli occhi reclutati (9). 

Fig. 2 Fluorangiografia UWF del paziente della figura 1. Si osservi il leakage perivascolare venoso in estrema periferia temporale. Lesioni microaneurismariche sono presenti anche in estrema periferia nasale.
Fig. 2 Fluorangiografia UWF del paziente della figura 1. Si osservi il leakage perivascolare venoso in estrema periferia temporale. Lesioni microaneurismariche sono presenti anche in estrema periferia nasale.

Dato che le immagini UWF identificano lesioni periferiche della RD invisibili nei 7SF, una domanda clinica chiave è se la valutazione di queste lesioni retiniche periferiche fornisca un valore prognostico aggiuntivo per quanto riguarda la progressione della malattia. Una prima risposta arriva da uno studio successivo di Wessel e colleghi (10), i quali hanno dimostrato che i pazienti con ischemia retinica periferica all’UWF-FA hanno una probabilità 3,75 volte maggiore di sviluppare l’EMD.

L’ischemia periferica si è inoltre dimostrata un fattore di rischio indipendente per lo sviluppo di EMD. Questa osservazione ha diverse implicazioni importanti. In primo luogo, le aree di ischemia periferiche alla UWF-FA possono essere presenti anche con lievi segni di retinopatia al polo posteriore.

I pazienti che le presentano potrebbero beneficiare un monitoraggio più attento e un follow-up più stringente rispetto ai pazienti senza evidenza di ischemia retinica. Inoltre, questa evidenza dà sostegno ai dati crescenti che suggeriscono che l'ischemia retinica e il rilascio di fattori di crescita vasoproliferativi come il VEGF giochino un ruolo nella patogenesi dell’EMD.

Infine, la fotocoagulazione retinica mirata, dirigendo la terapia specificamente sulle parti ischemiche della retina potrebbe prevenire lo sviluppo dell’EMD o essere d’aiuto nella sua risoluzione in combinazione con il laser focale maculare e la terapia intravitreale.

Fig. 3 Fluorangiografia di paziente affetto da grave retinopatia diabetica proliferante. Si osservi la presenza di neovascolarizzazioni in tutti i quadranti e di una estesa ischemia periferica in gran parte non osservabile con i 7 campi ETDRS.
Fig. 3
Fluorangiografia di paziente affetto da grave retinopatia diabetica proliferante. Si osservi la presenza di neovascolarizzazioni in tutti i quadranti e di una estesa ischemia periferica in gran parte non osservabile con i 7 campi ETDRS.

Il crescente interesse per le lesioni periferiche nella retinopatia diabetica ha portato alla definizione di un nuovo fenotipo caratterizzato da quelle che vengono definite predominantly peripheral lesions (lesioni prevalentemente periferiche, PPLs) definito come la presenza di più del 50% di lesioni situate al di fuori dei 7SF. Silva e colleghi (11) hanno valutato la prevalenza e il valore prognostico delle lesioni prevalentemente periferiche nella RD.

Nella coorte di 206 occhi analizzata a fronte di una ampia gamma di gravità RD al basale, circa il 50% degli occhi aveva lesioni situate prevalentemente in posizione periferica rispetto ai 7SF.

Un terzo di emorragie, microaneurismi, IRMA e neovascolarizzazioni erano localizzate prevalentemente all’esterno dei 7SF, comportando una rivalutazione della RD verso un grado più severo nel 10% degli occhi analizzati. Le PPLs hanno mostrato anche un valore prognostico negativo.

La presenza di PPL è associata a un aumento dell’area retinica non perfusa e aumenta il rischio di progressione della retinopatia e di insorgenza di PDR a 4 anni. Inoltre, una maggiore estensione delle PPL si associa a un ulteriore aumento del rischio di progressione. Pertanto, le PPLs rappresentano marcatori robusti del rischio di progressione della RD (11). 

I numeri del diabeteConclusioni

In conclusione, l'UWF è uno strumento rivoluzionario ed estremamente utile nella diagnosi, nella stadiazione, nella gestione e nella terapia della RD. Il fatto che l'UWF mostri patologia retinica anche in occhi giudicati normali con il 7SF è stimolante. Essendo la maggior parte delle conoscenze attuali derivate da studi clinici basati sul protocollo 7SF, queste dovranno essere riconsiderate in vista della rivoluzione dell'UWF. Tuttavia, la maggior parte degli studi che coinvolgono l'UWF nella RD sono retrospettivi, non randomizzati e mancano di follow-up a lungo termine. Il protocollo AA del DRCRnet sta attualmente studiando se la valutazione dell'estrema periferia retinica con l’UWF-FA migliori la capacità di valutare la RD e di predire i tassi di peggioramento della RD. 

Gli autori dichiarano l’assenza di conflitti di interesse.

 

Bibliografia

  1. Bourne RRA, Jonas JB, Bron AM, et al. Prevalence and causes of vision loss in high-income countries and in Eastern and Central Europe in 2015: magnitude, temporal trends and projections. Br J Ophthalmol 2018;102(5):575-85.
  2. Fundus photographic risk factors for progression of diabetic retinopathy. ETDRS report number 12. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology 1991;98(5 Suppl):823-33.
  3. Grading diabetic retinopathy from stereoscopic color fundus photographs--an extension of the modified Airlie House classification. ETDRS report number 10. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study Research Group. Ophthalmology 1991;98(5 Suppl):786-806.
  4. Diabetic Retinopathy Clinical Research N, Elman MJ, Aiello LP, et al. Randomized trial evaluating ranibizumab plus prompt or deferred laser or triamcinolone plus prompt laser for diabetic macular edema. Ophthalmology 2010;117(6):1064-77 e35.
  5. Nguyen QD, Brown DM, Marcus DM, et al. Ranibizumab for diabetic macular edema: results from 2 phase III randomized trials: RISE and RIDE. Ophthalmology 2012;119(4):789-801.
  6. Rabiolo A, Parravano M, Querques L, et al. Ultra-wide-field fluorescein angiography in diabetic retinopathy: a narrative review. Clin Ophthalmol 2017;11:803-7.
  7. Friberg TR, Gupta A, Yu J, et al. Ultrawide angle fluorescein angiographic imaging: a comparison to conventional digital acquisition systems. Ophthalmic Surg Lasers Imaging 2008;39(4):304-11.
  8. Wessel MM, Aaker GD, Parlitsis G, et al. Ultra-wide-field angiography improves the detection and classification of diabetic retinopathy. Retina 2012;32(4):785-91.
  9. Price LD, Au S, Chong NV. Optomap ultrawide field imaging identifies additional retinal abnormalities in patients with diabetic retinopathy. Clin Ophthalmol 2015;9:527-31.
  10. Wessel MM, Nair N, Aaker GD, et al. Peripheral retinal ischaemia, as evaluated by ultra-widefield fluorescein angiography, is associated with diabetic macular oedema. Br J Ophthalmol 2012;96(5):694-8.
  11. Silva PS, Cavallerano JD, Haddad NM, et al. Peripheral Lesions Identified on Ultrawide Field Imaging Predict Increased Risk of Diabetic Retinopathy Progression over 4 Years. Ophthalmology 2015;122(5):949-56.

 

Ultra-Wide-Field (UWF) imaging in diabetic retinopathy diagnosis and staging

Abstract

Fluorescein angiography (FA) is critical in evaluating ischemic areas, intraretinal microvascular abnormalities, and neovascularizations in patients with diabetic retinopathy (DR). Traditional FA devices explore 30°-50° of the retina at one time. Most of the clinical trials are still based on the standard 7 fields. Ultra-Wide-Field (UWF) devices allow up to 200° of the retinal surface to be visualized in one shot. Since its introduction, UWF-FA has provided an opportunity to greatly expand our knowledge of DR. This narrative review collects the most recent evidence about UWF-FA in DR, provides some insights about the possible benefits offered by this technique and about future possible revisions in DR treatment guidelines.

Keywords

Diabetic retinopathy, fluorescein angiography, diabetic macular edema, ultra-wide-field, predominantly peripheral lesions.

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