La degenerazione maculare legata all’età (AMD) rappresenta una delle principali cause di perdita visiva nei Paesi industrializzati e la sua prevalenza è destinata ad aumentare sensibilmente entro il 2040, in parallelo con l’invecchiamento della popolazione mondiale (1). Le linee guida NICE sottolineano come la diagnosi precoce, una corretta definizione dello stadio e un adeguato approccio non farmacologico siano elementi fondamentali per ridurre la progressione della malattia (2). In questo contesto, le formulazioni nutrizionali AREDS e AREDS2 rappresentano oggi un pilastro della gestione dell’AMD intermedia.
Dalla formulazione AREDS alla revisione AREDS2
Il primo studio AREDS rappresentò un momento di svolta nella gestione dell’AMD. Si trattava di un trial multicentrico, randomizzato e controllato, che arruolò oltre 3600 partecipanti con un’età compresa tra i 55 e gli 80 anni, suddivisi in base allo stadio della malattia. L’obiettivo principale era valutare se un supplemento nutrizionale ad alto dosaggio di antiossidanti (vitamine C ed E e β-carotene) associato allo zinco potesse modificare la storia naturale dell’AMD. L’esito primario riguardava la progressione verso le forme avanzate della malattia, ossia neovascolare o con atrofia geografica centrale. I risultati mostrarono un effetto preventivo significativo, con una riduzione del 25% del rischio di progressione nei soggetti con AMD intermedia o con AMD avanzata in un occhio, confermando l’importanza dello stress ossidativo nella patogenesi della malattia e fornendo la prima evidenza clinica a sostegno dell’integrazione nutrizionale (3).
Nonostante questo successo, l’analisi dei dati rivelò un’importante criticità legata alla sicurezza: il β-carotene aumentava in modo significativo l’incidenza di carcinoma polmonare nei fumatori attivi ed ex-fumatori. Ciò rappresentò un ostacolo rilevante all’uso esteso della formulazione originaria, soprattutto considerando che una larga parte della popolazione a rischio di AMD aveva una storia tabagica. Il profilo di rischio del β-carotene, già sospettato da studi precedenti in ambito oncologico, divenne così un elemento decisivo che spinse verso un aggiornamento della formulazione AREDS.
Lo studio AREDS2 fu quindi progettato con finalità mirate: eliminare il β-carotene e introdurre un’alternativa più sicura e fisiologicamente rilevante, cioè la combinazione luteina/zeaxantina; valutare l’efficacia degli acidi grassi omega-3 (DHA ed EPA), considerati promettenti sulla base di molteplici studi osservazionali; e verificare se la riduzione del dosaggio di zinco potesse mantenere l’efficacia migliorandone la tollerabilità. La struttura del trial, che coinvolse oltre 4000 partecipanti, consentì un'analisi comparativa rigorosa tra le diverse varianti della formulazione.
I risultati furono chiari: luteina e zeaxantina si dimostrarono non solo sicure, ma anche almeno equivalenti — e in alcuni sottogruppi superiori — al β-carotene nel ridurre la progressione della malattia, con un beneficio particolarmente evidente nei soggetti con minori livelli dietetici di carotenoidi (4). L’aggiunta di DHA ed EPA, nonostante il forte razionale fisiologico e i dati favorevoli degli studi osservazionali, non portò invece a ulteriori vantaggi in termini di riduzione della progressione rispetto alla formulazione basata sui soli antiossidanti e zinco.
Il follow-up decennale di AREDS2 confermò definitivamente queste evidenze. I soggetti esposti al β-carotene continuavano a mostrare un rischio aumentato di carcinoma polmonare, soprattutto tra gli ex-fumatori, mentre il gruppo trattato con luteina e zeaxantina non solo non presentava tale rischio, ma mostrava anche una riduzione più marcata della progressione verso le forme avanzate di AMD rispetto alla formulazione originaria (5). Questo consolidò AREDS2 come la formulazione standard, più efficace nella pratica clinica reale e soprattutto più sicura per la popolazione generalmente esposta al rischio della malattia.
AREDS2 è così divenuta la strategia nutrizionale di riferimento, non solo per la sua efficacia nel rallentare la progressione dell’AMD intermedia, ma anche per il profilo di sicurezza nettamente superiore, prerequisito imprescindibile per una formulazione destinata a un uso prolungato in una popolazione fragile e spesso pluripatologica.
Razionale biologico della formulazione AREDS2
Il razionale biologico della supplementazione deriva dalle conoscenze sempre più approfondite sulla vulnerabilità della retina allo stress ossidativo. I fotorecettori, ad alta densità di acidi grassi polinsaturi e soggetti a intenso metabolismo ossigenativo, sono particolarmente sensibili al danno. Studi istologici hanno dimostrato come luteina e zeaxantina esercitino un’azione antiossidante e filtrante nei confronti della luce blu, proteggendo i segmenti esterni dei fotorecettori (6). Lo zinco supporta il funzionamento enzimatico dell’epitelio pigmentato retinico, mentre vitamine C ed E contribuiscono ulteriormente alla difesa antiossidante. L’insieme di questi dati è coerente con le osservazioni epidemiologiche che riportano un’associazione tra dieta ricca di nutrienti antiossidanti e riduzione della progressione dell’AMD (7).
Gli omega-3: evidenze osservazionali e limiti dei trial clinici
Accanto ai carotenoidi, gli omega-3 a lunga catena (DHA ed EPA) sono stati oggetto di numerose indagini. Grandi studi prospettici hanno mostrato che un’elevata assunzione di DHA ed EPA è associata a un rischio inferiore di AMD intermedia, con hazard ratio favorevoli nei soggetti con consumi più alti (8). Una meta-analisi sistematica ha ulteriormente rafforzato questa evidenza, stimando una riduzione complessiva del rischio di AMD neovascolare fino al 49%, con contributi significativi sia dal DHA sia dall’EPA (9). Tuttavia, questi risultati osservazionali non sono stati confermati dai trial randomizzati, incluso AREDS2, nei quali l’integrazione con omega-3 non ha determinato una riduzione significativa della progressione verso l’AMD avanzata. È possibile che ciò dipenda da livelli dietetici basali elevati, dosaggi non ottimali o durate di follow-up insufficienti.
Applicazione clinica e sicurezza
Le linee guida NICE indicano AREDS2 come approccio indicato nei pazienti con AMD intermedia bilaterale o con AMD avanzata in un occhio e malattia intermedia nell’altro, mentre la supplementazione non è raccomandata nella prevenzione primaria o nelle forme iniziali (2). La formulazione presenta un buon profilo di sicurezza, ma è importante valutare eventuali supplementi assunti dal paziente. Evidenze cliniche suggeriscono che la supplementazione con vitamine del gruppo B possa essere associata a una riduzione del rischio di sviluppare AMD. In uno studio randomizzato controllato condotto su una vasta coorte femminile ad alto rischio cardiovascolare, l’assunzione combinata di vitamina B6, vitamina B12 e acido folico è stata associata a una riduzione significativa dell’incidenza di AMD nel follow-up a lungo termine, suggerendo un potenziale effetto protettivo mediato dalla riduzione dei livelli di omocisteina e dal miglioramento della funzione endoteliale retinica (7).
Per quanto riguarda il paziente con cataratta e AMD concomitante, AREDS2 rappresenta un alleato di rilievo. La chirurgia della cataratta migliora la qualità visiva e facilita il monitoraggio, ma non modifica la storia naturale dell’AMD. Studi recenti mostrano che la progressione della malattia è influenzata da processi sistemici, infiammatori e metabolici, suggerendo un approccio integrato alla gestione del paziente anziano (10).
Bibliografia
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