Farmacologia e glaucoma: quali novità?

Da quando nel lontano 1875 fu introdotto in commercio il primo farmaco per ridurre la pressione intra-oculare, la pilocarpina, numerosi sono le classi farmacologiche ed i principi attivi che sono stati resi disponibili nel corso dei decenni a seguire.

Ai giorni d’oggi, le opzioni farmacologiche disponibili per ridurre la pressione intra-oculare sono tante, e prevedono sia molecole che aumentano il deflusso uveo-sclerale dell’umore acqueo (analoghi delle prostaglandine e prostanoidi), sia molecole che riducono la produzione dell’umore acqueo (beta-bloccanti, alfa agonisti, inibitori dell’anidrasi carbonica).

Purtroppo, eccezion fatta per la datata pilocarpina, non vi sono molecole in grado di agire efficacemente sul trabecolato, sito primariamente coinvolto nell’incremento della pressione intra-oculare.

Nonostante svariate nuove molecole siano state testate nel corso degli ultimi anni, nessuna di queste è stata ritenuta significativamente efficace e sicura da poter essere messa in commercio.

A differenza di altri campi dell’oftalmologia che brulicano di nuove molecole, la farmacologia del glaucoma si è fermata venti anni fa, quando veniva lanciata sul mercato l’ultima nuova classe di farmaci ipotonizzanti, ovvero gli analoghi delle prostaglandine.

Da allora il mondo dei farmaci anti-glaucoma è in fase di stallo, e le novità nel corso degli anni a seguire hanno riguardato l’introduzione di nuove molecole delle stesse classe di farmaci, oppure la realizzazione di associazioni fisse, o infine la commercializzazione di preparati privi di conservante o con conservanti diversi, disponibili sia per le mono-terapie che per le terapie associative.

Entrambe queste variazioni non hanno aggiunto ovviamente nulla in termini di novità molecolare, ma hanno apportato il grande vantaggio di favorire l’aderenza alla terapia (grazie alla riduzione del numero di somministrazioni quotidiane con le associazioni fisse), e ridurre i possibili effetti tossici ed infiammatori sulla superficie oculare (grazie alle variazioni sul conservante).

Negli ultimi anni, sembra però che qualcosa di nuovo bolla in pentola anche nella farmacologia del glaucoma. Le novità in tal campo possono essere distinte in due grandi gruppi: da un lato i) le nuove classe di farmaci, e dall’altro ii) i sistemi di drug delivery.

Nonostante tali novità siano ancora non vicinissime dalla fase di commercializzazione, cerchiamo di scendere più nel dettaglio e vediamo di cosa si tratta in pratica.

Nuove classi di farmaci

Tra le nuove classi di farmaci che sono in fase inoltrata di valutazione, distinguiamo molecole ipotonizzanti, e molecole neuroprotettive e neurorigenerative.

Sicuramente tra le molecole ipotonizzanti su cui la ricerca sta concentrando molti dei suoi interessi e sforzi, vi sono molecole che agiscono come stimolatori delle vie di deflusso trabecolari, tutt’ora orfane di composti specificamente dedicate alla loro riabilitazione.

Anche se sono numerose le classi di molecole in corso di studio, le evidenze più significative e lo stato più avanzato degli studi sono a favore degli inibitori delle rho-kinasi e dei donatori di ossido nitrico.

Gli inibitori delle rho-kinasi agiscono favorevolmente sul citoscheletro delle cellule trabecolari inducendo una depolimerizzazione dei filamenti di actina, promuovono la formazione di nuovi spazi vacuolari nella porzione più profonda del trabecolato e nel canale di Schlemm, ed indeboliscono i legami intercellulari.

Queste modificazioni strutturali inducono una riduzione delle resistenze all’outflow trabecolare dell’umore acqueo. L’efficacia e la sicurezza dei vari inibitori di rho-kinasi è in corso di valutazione, e sembra che il potenziale ipotensivo percentuale di tali molecole sia intorno al 20%, con una probabilità di iperemia congiuntivale abbastanza elevata.

I donatori di ossido nitrico agiscono sullo stesso target degli inibitori delle rho-kinasi, ovvero il trabecolato, con un meccanismo d’azione diverso: il nitrossido induce infatti un rilasciamento del sistema actomiosinico mediante l’attivazione di canali del potassio. Attualmente sono in corso di studio diversi donatori di nitrossido, in associazione agli analoghi delle prostaglandine. L’effetto finale è quindi duplice: da un lato il rilasciamento del trabecolato con la riduzione delle resistenze al deflusso, e dall’altro la stimolazione delle vie non convenzionali.

Altre classi di farmaci stimolanti il deflusso trabecolare, tuttavia in fase di studio molto meno avanzata rispetto alle due classi precedenti, sono rappresentati dagli agonisti dell’adenosina, in grado di agire sulla matrice extracellulare trabecolare depolimerizzandola, gli attivatori ATP dei canali del potassio, gli inibitori dell’endotelina-1 e del TGF beta 2, ed i sempre presenti cannabinoidi.

In genere, le evidenze sin qui accumulate ci lasciano intuire come la stimolazione del deflusso trabecolare sia una strada ipotonizzante sicuramente percorribile, in grado di coprire una casella mancante nella farmacologia del glaucoma, con un potenziale ipotensivo più o meno del 20%, ed una tollerabilità locale media.

Sono in via di sperimentazione anche nuove classi di farmaci in grado di aumentare il deflusso uveo-sclerale, sin oggi stimolato esclusivamente da analoghi delle prostaglandine e prostanoidi, tra cui ricordiamo le molecole che regolano il sistema renina-angiotensina, quali gli attivatori dell’ACE-2 (angiotensin converting enzyme).

Queste sostanze agiscono modificando la cito-architettura del corpo ciliare permeabilizzandolo all’umore acqueo.

Infine, sono in via di sperimentazione anche nuove sostanze che agiscono sui versanti della neuroprotezione o neurorigenerazione, quali molecole in grado di ridurre danni da eccito-tossicità, o in grado di rimodulare le funzioni mitocondriali, gliali e del sistema immunitario, oppure che favoriscono la riparazione cellulare. Tuttavia, si tratta di percorsi di ricerca al momento ancora in fase molto iniziale.

Sistemi di drug delivery

I sistemi di drug delivery rappresentano nuove modalità di rilascio o somministrazione di principi attivi già a disposizione. Tali sistemi, che hanno l’obiettivo primario di ridurre la frequenza di instillazione dei farmaci e rendere la procedura di somministrazione più medico-dipendente, vanno fondamentalmente incontro ai problemi legati alla compliance ed agli effetti collaterali locali prodotti dalla terapia effettuata quotidianamente.

I sistemi di drug delivery possono essere sia intra-oculari che extra-oculari.

I sistemi intra-oculari consistono nell’applicazione di impianti a rilascio prolungato del principio attivo in camera anteriore, in camera vitrea, oppure nello spazio sopra-ciliare.
Al momento è in fase avanzata di studio è la somministrazione di bimatoprost a rilascio prolungato in camera anteriore, mediante delle iniezioni intra-camerulari praticate ogni 4 mesi: i risultati sembrano promettenti, sia in termini di efficacia che di tollerabilità. Ancora in fase di studio su animali invece è la valutazione dell’applicazione di impianti di brimonidina nello spazio sovra-ciliare.

I sistemi extra-oculari sono rappresentati da inserti a lungo rilascio posizionati negli annessi o sulla superficie oculare. Tra i primi troviamo sistemi allocati nei canalini lacrimali, i cosiddetti punctual plug depot: si tratta di impianti introdotti nel puntino lacrimale inferiore contenenti principi attivi ipotonizzanti a rilascio prolungato (al momento sono in corso di valutazione gli analoghi delle prostaglandine).

Ancora più interessanti, ed in via di sperimentazione più avanzata, sono gli inserti anulari di bimatoprost, introdotti nel fornice congiuntivale a mo’ di anello ed in grado di provvedere al rilascio sostenuto di bimatoprost sulla superficie oculare. Sono inserti non fastidiosi, invisibili perché indovati nei fornici, ben tollerati, inseriti direttamente dall’oculista nei fornici, e che rilasciano il principio attivo per 6 mesi; al termine di tale periodo vanno rimossi e sostituiti. L’efficacia ipotonizzante al momento sembra essere simile a quella ottenibile con il bimatoprost in formulazione collirio.