Retinopatia del prematuro (ROP): what’s new?

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Fig. 1 La ROP viene classificata in base all’estensione e alla sede della vascolarizzazione, in zone I-II-III e in stadi.

La retinopatia della prematurità (ROP) è una malattia ischemico-proliferativa che colpisce neonati prematuri. La ROP è un processo patologico che si verifica in neonati prematuri distinta in stadi e zone. La recente classificazione 3ª edizione ha migliorato la standardizzazione dei differenti aspetti della patologia. La ROP richiede specifica gestione, che riguarda lo screening, la scelta del trattamento ed il follow-up a lungo termine.


La retinopatia del prematuro (ROP) è una malattia ischemico-proliferativa legata alla vascolarizzazione patologica causata dalla immaturità retinica del neonato pre-termine. La sua gravità è correlata al grado di prematurità, in particolare alla bassa età gestazionale e al basso peso alla nascita. Rappresenta ancora oggi una delle principali cause di cecità in età pediatrica. La vascolarizzazione retinica si verifica in ambiente intra-uterino ipossico; la nascita prematura espone la retina non ancora completamente vascolarizzata all’ambiente iperossico extra-uterino con sottoregolazione dei fattori pro-angiogenetici e arresto della vascolarizzazione (fase I), cui segue una fase ischemica che fa da stimolo ad una sovraregolazione dei fattori angiogenici con conseguente crescita di vasi anomali patologici (fase II).

Fig. 2 La nuova classificazione definisce all’interno della zona II la zona II posteriore, prossimale alla zona I, potenzialmente più pericolosa della zona II periferica.

Meccanismi addizionali quali stress ossidativo e attivazione di processi infiammatori giocano un ruolo nello sviluppo della malattia. La strategia più efficace è rappresentata da un controllato e appropriato uso dell’ossigeno. Tutti i neonati prematuri di età gestazionale ≤ 30 settimane e peso≤ 1500 grammi devono essere sottoposti a screening oculistico (1) nelle terapie intensive neonatali mediante oftalmoscopia indiretta, che richiede buona dilatazione pupillare e oculisti esperti. Da alcuni anni, accanto all’esame oftalmoscopico, la metodica di imaging ha permesso l’approccio obiettivo, consentendo, mediante uso di apparecchiature dedicate, la possibilità di fotografare e di fissare le immagini retiniche, di effettuare follow-up della malattia pre e post-trattamento e di valutare tali immagini a distanza con possibilità di scambio di opinioni tra esperti per condividere diagnosi e trattamento. L’imaging consente di effettuare anche la fluorangiografia che rende ben visibile l’estensione dell’area ischemica, il leakage e le anomalie vascolari. Ulteriori tecniche, quali l’OCT, si sono sviluppate e si stanno sviluppando al fine di evidenziare più precocemente e con metodiche diverse le alterazioni retiniche, al fine di una miglior comprensione della patologia.

Fig. 3 Stadio 1.

Mediante l’esame oftalmoscopico è importante valutare alcuni parametri, in primis l’estensione della zona vascolarizzata e l’aspetto dei vasi. In base a tali parametri sarà possibile individuare lo stadio e la zona della retinopatia rifacendosi alla classificazione internazionale. La ROP, infatti, viene definita in stadi e zone. La classificazione internazionale della ROP ha lo scopo di creare una definizione standard e condivisa della malattia nei suoi vari aspetti così da uniformare tempi e modalità del trattamento. Varie classificazioni sono state realizzate in base alla conoscenza della malattia. La 3ª classificazione della ROP (2), pubblicata nel 2021, fa seguito alle precedenti del 1984 e del 2005.

Fig. 4 Stadio 3.

La revisione della classificazione si è resa necessaria sia per una conoscenza più approfondita della malattia tramite l’imaging, sia per l’introduzione di una nuova terapia basata sull’iniezione intravitreale di anti-VEGF.

La 3ª classificazione conferma le precedenti definizioni di zona, stadio ed estensione circonferenziale della malattia ma aggiorna e ridefinisce alcuni concetti di zona II posteriore e di plus. Inoltre, reca un corretto inquadramento delle sequele del trattamento, in particolare del trattamento con anti-VEGF descrivendo dettagliatamente la riattivazione e la regressione, quali possibili sequele di tale terapia. La ROP viene classificata, come detto sopra, in base all’estensione e alla sede della vascolarizzazione, in zone I-II-III (figura 1) e in stadi. Tre zone concentriche sono centrate sul disco ottico e si estendono fino all’ora serrata.

Fig.5 Plus disease. La ROP grave è associata a plus.
Plus indica tortuosità e dilatazione dei vasi al polo posteriore.

Zona I: definita da un cerchio con raggio pari a 2 volte la distanza dal disco ottico alla macula.
Zona II: dal margine della zona I all’ora serrata nasale.
Zona III: la più periferica retina restante, anteriore alla zona II.
La nuova classificazione definisce all’interno della zona II la zona II posteriore, prossimale alla zona I, potenzialmente più pericolosa della zona II periferica (fig. 2).

Definizione di stadio

Gli stadi servono a definire la progressione della ROP sia nel senso dell’estensione dell’area ischemica sia nel grado di neovascolarizzazione.

Stadio 1: arresto della vascolarizzazione periferica con linea di demarcazione.
Stadio 2: ridge o cresta con altezza e ampiezza che evolve dalla linea di demarcazione.
Stadio 3: proliferazione neovascolare extra-retinica dalla cresta verso il vitreo.
Stadio 4: distacco parziale.
Stadio 5: distacco totale.

Fig.6 Aspetti di modifica con anomalie vascolari. Zona I con progressione graduale da pre-plus (A, B, C) a plus (D, E, F).

Altri segni, oltre a stadio e zona, possono indicare la gravità della malattia. Nel 2005, oltre al plus, viene definito anche il pre-plus, una forma anomala, non ancora plus, ma meritevole di attenzione. Plus e pre-plus restano nella nuova classificazione del 2021 ma sono definiti dalla commissione uno spettro continuo e graduale dei cambiamenti vascolari retinici (fig. 6).

L’aggressive ROP è una forma particolare di ROP caratterizzata dalla rapida evoluzione senza il passaggio attraverso i 3 stadi classici.

Accanto a stadio e zona l’estensione viene riportata indicando i limiti secondo la posizione dell’orologio, come indicato nelle figure 1 e 2. La definizione di stadio e di zona è mandataria per il trattamento.  Infatti sono proprio stadio e zona a definire la ROP soglia per il trattamento. Etrop Study (3) nel 2003 ha definito 2 tipi di ROP: di tipo 1 e di tipo 2. La ROP “tipo 1” meritevole di trattamento comprende le seguenti forme: 

ROP zona I qualunque stadio purché plus
ROP zona I stadio 3 senza plus
ROP zona II stadio 2-3 con plus.

Trattamento

Il fine del trattamento è l’ablazione delle aree ischemiche responsabili della produzione di VEGF e conseguentemente della progressione della malattia. Il timing del trattamento è fattore importante per il buon esito della terapia.

La crioterapia è stato il primo trattamento usato negli anni ‘80, il CRYO-ROP Study ne dimostrò l’utilità, ma le sequele in termini ablativi a breve e lungo termine portarono alla scelta del trattamento laser più selettivo e conservativo. 

Il laser mediante oftalmoscopio indiretto consente l’ablazione mirata delle aree ischemiche con effetti cicatriziali meno invasivi rispetto alla crioterapia.

Fondamentale il monitoraggio post-trattamento al fine di effettuare un trattamento laser il più completo possibile per la distruzione delle aree ischemiche senza lasciare aree non trattate cosiddette “skip area”. Il laser, gold standard del trattamento, si è rivelato meno efficace nelle forme di ROP più posteriori della zona I, difficili da trattare in modo adeguato. L’insuccesso del trattamento delle forme posteriori e dell’aggressive ROP ha portato a nuove sfide terapeutiche con la scelta di farmaci in grado di inibire la produzione di VEGF, consentendo e migliorando il trattamento di tali forme (4).Lo studio multicentrico Rainbow (5) (laser vs ranimizumab) ha permesso di evidenziare l’efficacia e la sicurezza di Ranimizumab 0.2 -0.1 mg iniettato per via intravitreale nel trattamento della ROP.

La necessità di uno stretto follow-up è fondamentale nel post-trattamento con anti-VEGF per monitorare la possibilità di sequele a breve e lungo termine. Rispetto al laser, infatti, i trattati con anti-VEGF presentano maggiori possibilità di “riattivazione” anche a distanza di parecchi mesi dall’iniezione. Il trattamento combinato laser con anti-VEGF è anche opzione utile in casi selezionati.

Follow-up

Il concetto che il prematuro è “prematuro per la vita” spiega la necessità di un follow-up adeguato che riguarda la valutazione della funzione visiva in tutti i suoi aspetti.

Il prematuro, affetto da retinopatia sottoposta a trattamento o non trattata, necessita di controllo e monitoraggio periodico (6,7). I diversi trattamenti (crio, laser, anti-VEGF) hanno impatto differente sulle modificazioni anatomiche e morfologiche del segmento anteriore e posteriore di occhi in via di sviluppo. Sequele quali miopia, strabismo, glaucoma, cataratta e modificazioni retiniche richiedono la valutazione attenta e costante nel tempo. Le sequele retiniche a lungo termine riguardano distacco di retina trazionale, retinoschisi, anomalie maculari, anomalie vascolari, persistenza di area avascolare. L’area avascolare persistente post anti-VEGF predispone all’assottigliamento della retina, fori e cambiamenti che possono essere associati con distacco di retina più tardivamente nella vita. Maggiore ricerca deve essere effettuata per lo studio e la comprensione dell’evoluzione della giunzione area vascolare-avascolare, per identificare le possibili differenze e per valutare l’opportunità di un trattamento dell’area avascolare persistente.

Conclusioni

La conoscenza degli aspetti fisio-patologici della ROP e la gestione della ROP si sono evolute grazie anche alla tecnologia e alla disponibilità di nuove terapie, migliorando la prognosi di questa patologia. Resta, altresì, importantissima la collaborazione dei neonatologi nella gestione clinica del prematuro. La revisione della classificazione 3ª edizione ha chiarito alcuni aspetti della patologia per raggiungere la condivisione necessaria per un uniforme approccio alla malattia. L’uso dell’OCT può rappresentare un’altra modalità di valutazione dell’evoluzione della malattia. Uno stretto follow-up, sempre necessario, lo è ancora di più nel trattamento con anti-VEGF. 

Bibliografia

1. Walter M Fierson, American Academy of Pediatrics Section on Ophthalmology; American Academy of Ophthalmology; American Association for Pediatric Ophthalmology and Strabismus; American Association of Certified Orthoptists. Screening Examination of Premature Infants for Retinopathy of Prematurity PEDIATRICS Volume 142, number 6, December 2018 

2. Michael F Chiang, Graham E Quinn, Alistair R Fielder, Susan R Ostmo, R V Paul Chan, Audina Berrocal, Gil Binenbaum, Michael Blair, J Peter Campbell, Antonio Capone Jr, Yi Chen, Shuan Dai, Anna Ells, Brian W Fleck , William V Good, M Elizabeth Hartnett, Gerd Holmstrom, Shunji Kusaka, Andrés Kychenthal, Domenico Lepore, Birgit Lorenz, Maria Ana Martinez-Castellanos, Şengül Özdek, Dupe Ademola-Popoola, James D Reynolds, Parag K Shah, Michael Shapiro, Andreas Stahl, Cynthia Toth, Anand Vinekar, Linda Visser, David K Wallace, Wei-Chi Wu, Peiquan Zhao, Andrea Zin. International Classification of Retinopathy of prematurity. Third Edition Ophthalmol 2021;128:e51-e68

3. Judith G Jones, Brenda MacKinnon, William V Good, Robert J Hardy, Velma Dobson, Earl A Palmer, Dale L Phelps, Michelle Quintos, Betty Tung, Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. The early treatment for ROP (ETROP) randomized trial: study results and nursing care adaptations Insight apr-Jun 2005;30(2)

4. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ, Group B-RC. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity N Engl J Med. 2011;364:603–615.

5. Andreas Stahl, Domenico Lepore, Alistair Fielder, Brian Fleck, James D Reynolds, Michael F. Chiang, Jun Li, Melissa Liew, Rainer Maier, Qi Zhu, Neil Marlow. Ranibizumab versus laser therapy for the treatment of very low birthweight infants with retinopathy of prematurity (RAINBOW): an open-label randomised controlled trial Lancet 2019 Oct26,394:1559

 6. Emmanuel Chang, Prethy Rao Adult retinopathy of prematurity: treatment implications, long term sequelae, and management Curr Opin Ophthalmol 2021 Sep 1;32(5):489-493.

7. Abdualrahman E. Hamad, Omar Moinuddin, Michael P. Blair, Sidney A. Schechet, Michael J. Shapiro, Polly A. Quiram, Danny A. Mammo, Audina M. Berrocal, Supalert Prakhunhungsit, Linda A Cernichiaro-Espinosa, Shizuo Mukai, Yoshihiro Yonekawa, Cindy Ung, Eric R. Holz, C. Armitage Harper III, Ryan C. Young, Cagri G. Besirli, Aaron Nagiel, Thomas C. Lee, Mrinali P. Gupta, Mark K. Walsh, Joseph A. Khawly, J. Peter Campbell, Andres Kychenthal, Eric D. Nudleman, Josh E. Robinson, Mary Elizabeth Hartnett, Charles M. Calvo. Late Onset Retinal Findings and Complications in Untreated Retinopathy of Prematurity Ophthalmol Retina 2020 June; 4(6): 602–612.