Neovascolarizzazioni maculari di tipo 3: è possibile predirle?

La degenerazione maculare legata all'età (age-related macular degeneration, AMD) è una delle principali cause di riduzione irreversibile dell'acuità visiva nella popolazione anziana. Si stima che quasi 200 milioni di persone in tutto il mondo siano affette da AMD, con elevati costi medici e problemi sociali. La AMD è stata classificata in 4 diversi stadi caratterizzati da un progressivo deterioramento visivo, dovuto ai danni all'epitelio pigmentato retinico (EPR) e ai fotorecettori. Presenza di drusen e/o alterazioni dell'EPR nell'area maculare costituiscono le fasi precoci e intermedie della AMD, mentre la progressione a fase avanzata è caratterizzata dall’insorgenza di neovascolarizzazioni retiniche (nAMD, 85%) e/o di atrofia geografica (GA, 15%).

Classificazione delle neovascolarizzazioni retiniche

È utile ricordare quali sono i sottotipi di neovascolarizzazioni retiniche. Inizialmente ne furono descritti due tipi in base alla posizione della rete vascolare al di sotto o al di sopra dell'EPR. La NV di tipo 1 si riferisce a neovasi sanguigni che originano dalla coriocapillare e si estendono nello spazio sub-RPE attraverso difetti nella membrana di Bruch.  Questo tipo di lesione viene tradizionalmente descritta come "neovascolarizzazione occulta", poiché all’esame angiografico con fluoresceina (FA) mostra tipicamente un pattern di colorazione e leakage di liquido indistinti nelle fasi intermedie e tardive. Al contrario, viene ben evidenziata dall’angiografia con verde indocianina (ICGA), presentandosi spesso come una rete neovascolare poco visibile nelle prime fasi dell'angiogramma e come un'area ben delineata di iperfluorescenza nelle fasi tardive, definita "placca". L’OCT evidenzia solitamente un distacco dell’EPR (DEP) a riflettività variabile, con o senza essudazione: l’individuazione della membrana di Bruch iperriflettente al di sotto dell’EPR sollevato viene definito “double layer sign”. La vasculopatia polipoide coroideale (polypoidal choroidal vasculopathy PCV) è una variante della NV di tipo 1 in cui la lesione neovascolare va in contro a dilatazioni aneurismatiche inclini all'essudazione. Sembra essere più comune in occhi con NV1 di lunga durata in cui le dilatazioni si formano man mano che il tessuto neovascolare si ingrandisce e matura. Trattandosi di un sottotipo di NV1, il metodo di riferimento per l’individuazione delle PCV è tuttora l’ICGA, la quale mostra una rete vascolare ramificata associata a un numero variabile di dilatazioni aneurismatiche, che appaiono come punti iperfluorescenti nelle fasi precoci dello studio.

La NV di tipo 2 origina anch’essa dalla coroide, ma si trova nello spazio sottoretinico, al di sopra dell’EPR. Poiché spesso è associata a fenomeni di essudazione e sanguinamento in tale sede, conduce a una disorganizzazione precoce e perdita dei fotorecettori con conseguente prognosi visiva peggiore. La NV2 viene descritta come "neovascolarizzazione classica", in quanto alla FA si manifesta spesso come una lesione iperfluorescente ben definita nelle fasi precoci e leakage del colorante nelle fasi tardive. L’OCT mostra, invece, una separazione del neuroepitelio dall’EPR con presenza di SHRM (subretinal hyperreflective material).

Successivamente è stato dimostrato che una neovascolarizzazione può originare anche dal plesso capillare retinico profondo, da qui la proposta del termine MNV per sostituire CNV. Freund et al. nel 2008 introdussero il termine MNV di tipo 3 per descrivere proprio tali neovasi di origine intraretinica (1). Tuttavia, già in precedenza tale entità fu descritta da Yannuzzi et al. (2), il quale coniò il termine "proliferazione angiomatosa retinica” (retinal angiomatous proliferation RAP) e un modello di progressione a tre stadi: (1) emorragie intraretiniche ed edema in associazione con una proliferazione vascolare che origina dal plesso capillare profondo e che rimane confinata nella retina neurosensoriale; (2) il tessuto neovascolare invade lo spazio sottoretinico sopra l'RPE; (3) neovascolarizzazione sottoretinica e coroideale con un'anastomosi corioretinica documentabile (fig. 1). 

La MNV di tipo 3 appare solitamente alla FA come un'area ben definita di iperfluorescenza precoce, con leakage intraretinico e alterazioni cistoidi nelle fasi tardive, mentre l'ICGA mostra una piccola lesione iperfluorescente nelle fasi tardive dell'esame, definita "hot spot". L'OCT strutturale mostra una lesione iperriflettente della retina esterna spesso accompagnata da un DEP visibile sotto la lesione. Sulla base dell’OCT spectral domain è stato proposto un aggiornamento della stadiazione del MNV di tipo 3: lo stadio precursore è caratterizzato da un punto iperriflettente intraretinico. 

Lo stadio 1 è definito da un punto iperriflettente intraretinico associato a spazi cistoidi senza interruzione della retina esterna. Tale interruzione diviene evidente nello stadio 2 con o senza coinvolgimento dell'RPE. Lo stadio 3 consiste nella progressiva espansione della neovascolarizzazione attraverso l'EPR, causando la formazione di un DEP. La MNV3 si localizza all’apice del DEP e si associa ad una deviazione verso il basso dello strato plessiforme esterno. Attualmente è raccomandato l'uso del termine "anastomosi retinico-coroideale" per descrivere tale comunicazione di vasi dalla retina alla coroide tramite reti neovascolari (3). 

L’atrofia geografica nascent

Le MNV di tipo 3 rappresentano la seconda neovascolarizzazione più frequente nei pazienti caucasici, attestandosi al 30% delle nuove diagnosi. Inoltre, poiché l’essudazione avviene a livello intraretinico, è associata a un aumentato rischio di atrofia maculare e, quindi, a una peggiore prognosi visiva rispetto agli altri sottotipi di neovascolarizzazione. A ciò va aggiunto il fatto che questo sottotipo di MNV è associato ad un maggiore coinvolgimento dell’occhio controlaterale, fino al 100 % in 3 anni. Pertanto, poter individuare dei marker predittivi dello sviluppo di tali neovascolarizzazioni potrebbe avere un impatto significativo sul management precoce dei pazienti ad alto rischio.

In tal senso, l’atrofia geografica nascent (nascent GA) è stata recentemente individuata come possibile marcatore antecedente allo sviluppo di MNV3. La nascent GA, descritta per la prima volta da WU et al., è un segno individuabile all’OCT consistente in una subsidenza degli strati plessiforme esterno e nucleare interno con una banda iporiflettente cuneiforme a livello del primo (4) (fig. 2). 

L’individuazione di aree di nascent GA può precedere lo sviluppo di atrofia associata a drusen. Tuttavia, una sua associazione allo sviluppo di MNV di tipo 3 era stata solamente ipotizzata ma non dimostrata. In un recente lavoro di Sacconi et al., invece, è stata studiata la presenza, la prevalenza e le caratteristiche della nascent GA in occhi che hanno successivamente sviluppato MNV di tipo 3.

La NV di tipo 1 si riferisce a neovasi sanguigni che originano dalla coriocapillare e si estendono nello spazio sub-RPE attraverso difetti nella membrana di Bruch.

Tramite uno studio di tipo retrospettivo condotto su 97 occhi con presenza accertata di MNV di tipo 3 essudativa, si è osservato che 22 occhi, pari al 28% del totale, mostravano precedentemente nascent GA nel sito di insorgenza della neovascolarizzazione. Inoltre, l’insorgenza di nascent GA avveniva in media 9 mesi prima dello sviluppo della MNV (5). Negli ultimi anni sono stati descritti altri biomarker predittivi di lesioni avanzate. Per esempio, era già stato notato che MNV di tipo 3 essudative erano in realtà precedute da una fase non essudativa nel 73% dei casi, definendo il concetto di nascent MNV di tipo 3. Tramite OCT strutturale, infatti, si è visto che in tale fase le neovascolarizzazioni si manifestano come foci iperriflettenti intraretinici con flusso confermato tramite OCTA (fig. 3). 

La nascent MNV di tipo 3 non entra in contatto con l’EPR, ma con il tempo il plesso capillare può crescere e raggiungere l’EPR e lo spazio sub-EPR: è a questo punto che sembra svilupparsi l’essudazione (6). Altri autori hanno anche riportato la correlazione tra atrofia degli strati retinici esterni e dell’EPR e la formazione di neovasi provenienti dal plesso capillare profondo. Infatti, la presenza di large drusen e distacchi drusenoidi dell’EPR comportano una separazione dell’EPR dalla coriocapillare: l’apice rappresenta il punto di maggior distanziamento e, dunque, di maggiore ischemia. A soffrire direttamente dell’ipossia sono i fotorecettori e le cellule dell’EPR di tale regione che vanno incontro a morte e dunque atrofia (7). Ciò si manifesta come un assottigliamento degli strati retinici esterni e, di conseguenza, un avvicinamento dello strato plessiforme esterno all’EPR: si è venuta a creare la nascent GA. Per i sopracitati motivi, in questa regione il gradiente ipossico è massimo e le elevate concentrazioni di VEGF pongono ad elevato rischio di formazione di neovascolarizzazioni provenienti dalla circolazione retinica. Pertanto, il riconoscimento all’OCT di questo biomarcatore molto precoce conferisce l'opportunità di identificare pazienti che non solo sono a rischio elevato di progressione verso la GA, ma anche a rischio di progressione verso la AMD neovascolare. Inoltre, il periodo di alto rischio di progressione verso il tipo 3 di MNV essudativo dopo la rilevazione della GA nascente è principalmente nel primo anno.

Conclusioni

La nascent GA rappresenta un biomarker strutturale precoce che in più di un quarto dei casi ha anticipato lo sviluppo di AMD neovascolare. Viene individuata all’OCT, strumento oggi diffuso su tutto il territorio ed in centri di ogni livello, e potrebbe avere un impatto significativo sul management di pazienti ad alto rischio. Infatti, in virtù della peggiore prognosi visiva attribuita alle MNV di tipo 3, è auspicabile che questi soggetti vengano sottoposti a un follow-up personalizzato e più stretto rispetto agli intervalli di tempo normalmente raccomandati. Ciò permetterebbe l’individuazione precoce dei neovasi formatisi e il loro tempestivo trattamento, con evidenti risvolti positivi sulla visione dei pazienti. 

Gli autori dichiarano l’assenza di conflitti di interesse.

La NV2 viene descritta come "neovascolarizzazione classica", in quanto alla FA si manifesta spesso come una lesione iperfluorescente ben definita nelle fasi precoci e leakage del colorante nelle fasi tardive.