Retinopatia diabetica non proliferante severa: gestione clinica e strategie terapeutiche

RIASSUNTO

La retinopatia diabetica rappresenta una patologia multifattoriale, la cui fisiopatologia continua a essere oggetto di continuo approfondimento. Il costante aumento del diabete mellito e delle sue complicanze a livello globale lascia prevedere che l'impatto di questa patologia possa diventare ancora più rilevante nei prossimi decenni. A tal proposito, i progressi nella comprensione dei meccanismi molecolari e cellulari alla base della malattia stanno modificando l'approccio alla retinopatia diabetica, spostando l'attenzione da una strategia prevalentemente orientata al trattamento delle complicanze verso un intervento più precoce e mirato. L'integrazione tra biomarcatori, imaging avanzato e terapie innovative potrebbe, infatti, rappresentare il futuro nella gestione della retinopatia diabetica, consentendo un trattamento sempre più personalizzato, tempestivo ed efficace, con l'obiettivo di preservare la funzione visiva e migliorare la qualità di vita dei pazienti.

La retinopatia diabetica (RD) è una delle principali complicanze del diabete mellito e rappresenta una delle cause più frequenti di cecità nella popolazione in età lavorativa.
Il costante aumento del diabete mellito a livello globale lascia prevedere che l'impatto di questa patologia possa diventare ancora più rilevante nei prossimi decenni.
In questo contesto, le fasi più precoci della malattia, la retinopatia diabetica non proliferante (RDNP), stanno suscitando un interesse crescente sia dal punto di vista patogenetico che terapeutico, poiché la ricerca è sempre più orientata all'identificazione di target terapeutici efficaci nelle fasi iniziali, con l'obiettivo di rallentarne la progressione e prevenire le complicanze associate al deterioramento della funzione visiva.
La retinopatia diabetica è caratterizzata principalmente da alterazioni del microcircolo retinico e da fenomeni di neurodegenerazione. La malattia evolve progressivamente dalla retinopatia diabetica non proliferante lieve alle forme moderate e gravi, fino a sviluppare complicanze che minacciano la vista, quali la retinopatia diabetica proliferante e l'edema maculare clinicamente significativo (1).
Le manifestazioni cliniche della retinopatia diabetica possono essere riconducibili a tre principali meccanismi patogenetici: le alterazioni neurogliali; le alterazioni conseguenti alla perdita di integrità della barriera emato-retinica, che si manifestano con emorragie retiniche, essudati lipidici ed edema maculare; le alterazioni correlate all'ischemia retinica e alla conseguente aumentata espressione di fattori angiogenici, caratterizzate da chiusura capillare, essudati cotonosi, anomalie microvascolari intraretiniche e, negli stadi più tardivi, neovascolarizzazioni (2).

Diagnosi e gestione clinica

Il metodo di riferimento per la stadiazione della retinopatia diabetica è rappresentato dalla classificazione dell'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS). Tale sistema si basa sull'identificazione di specifiche lesioni retiniche, che consentono di definire la gravità e lo stadio della malattia (3). Questa classificazione, sviluppata sulla base della fotografia del fondo oculare a sette campi standard, è stata a lungo considerata il gold standard per la valutazione e la stadiazione della retinopatia diabetica. Tuttavia, i recenti progressi nelle tecniche di imaging retinico, in particolare nell'imaging a campo ultra-ampio (ultra widefield, UWF), consentono di visualizzare una porzione significativamente più estesa della retina, includendo anche le aree periferiche, precedentemente non valutabili con la metodica tradizionale (4).
In particolare, l'angiografia con fluoresceina ad ampio campo (UWF-FA) ha dimostrato una maggiore sensibilità nel rilevamento di lesioni retiniche lievi e di alterazioni microvascolari che possono non essere evidenziate dalle immagini retiniche a colori convenzionali, soprattutto nei pazienti con retinopatia diabetica non proliferante fino allo stadio grave (ETDRS < 53). Questa capacità di identificare precocemente anomalie vascolari, soprattutto a livello della retina periferica, suggerisce che l'UWFFA possa fornire una valutazione più accurata della gravità della malattia e del rischio di progressione della retinopatia diabetica nel tempo (4).
Da questa analisi del Protocol AA (4) si evidenzia come la concordanza tra la classificazione della retinopatia diabetica ottenuta mediante immagini UWF a colori e quella derivata dall'UWF-FA risulti soltanto moderata, suggerendo che le due metodiche non siano equivalenti ai fini della stadiazione della malattia. Inoltre, un punteggio di gravità più elevato rilevato mediante UWF-FA al basale è risultato associato a un rischio significativamente maggiore di progressione della patologia nel corso del follow-up, con un incremento superiore al doppio della probabilità di peggioramento entro quattro anni (4).
La gestione convenzionale della retinopatia diabetica non proliferante in assenza di edema maculare diabetico prevede un approccio conservativo con monitoraggio periodico nei pazienti con RDNP lieve e moderata, associato al controllo delle condizioni sistemiche. Anche nella maggior parte dei casi di RDNP grave è raccomandato solo un attento follow-up.
L'impiego della panfotocoagulazione retinica (PRP) come strategia preventiva per ridurre il rischio di progressione verso la retinopatia diabetica proliferante è stato oggetto di un numero molto limitato di studi. Sebbene la PRP nella RDNP non costituisse l'obiettivo primario del Diabetic Retinopathy Study (DRS) e all'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study, i risultati ottenuti da questi studi rappresentano un elemento chiave per definire il possibile contributo della PRP in pazienti con retinopatia diabetica non proliferante (3).
In particolare, i risultati del DRS non raccomandano l’utilizzo della PRP profilattica routinariamente in tutti i pazienti con RDNP grave. Gli autori conclusero che il rapporto rischio-beneficio non giustificasse un trattamento sistematico di tutti i pazienti con RDNP grave (3). Lo stesso studio individuò, tuttavia, alcune circostanze cliniche nelle quali il trattamento poteva essere considerato anche in assenza di PDR manifesta (3). In linea con i risultati dell'Early Treatment Diabetic Retinopathy Study (ETDRS), nessuna linea guida raccomanda il trattamento laser nei pazienti con retinopatia diabetica fino allo stadio di retinopatia diabetica non proliferante moderata.
Nella RDNP grave, la maggior parte delle linee guida suggerisce di prendere in considerazione una pan fotocoagulazione retinica precoce, associata a un attento follow-up, soprattutto nei pazienti a maggior rischio di progressione verso la retinopatia diabetica proliferante. Tra le condizioni che possono giustificare un trattamento anticipato figurano l'impossibilità di garantire controlli regolari, una scarsa visualizzazione del fondo oculare, la
perdita visiva nell'occhio controlaterale per PDR, l'età avanzata nei pazienti con diabete di tipo 2, la gravidanza, la presenza di nefropatia e la necessità di un intervento di cataratta (5).

Farmaci intravitreali

Nei pazienti con edema maculare diabetico (EMD), la terapia intravitreale con inibitori del fattore di crescita dell'endotelio vascolare (anti-VEGF) ha determinato miglioramenti significativi e duraturi dell'acuità visiva. Queste evidenze hanno portato gli anti-VEGF a diventare il trattamento di prima linea e lo standard di cura per l’EMD (6). Analisi post hoc di studi clinici, che hanno validato queste terapie, hanno evidenziato come i pazienti con RDNP sottoposti a terapia intravitreale con farmaci anti-VEGF per il trattamento dell’edema maculare diabetico presentino un miglioramento del punteggio della Diabetic Retinopathy Severity Scale (DRSS), suggerendo un potenziale effetto favorevole di questi farmaci anche sull'evoluzione della retinopatia diabetica (7-8).
Esistono, però, dati relativamente limitati che esaminano gli esiti del trattamento con anti VEGF per la RDNP senza edema maculare diabetico.
Lo studio PANORAMA è stato uno studio clinico di fase III, della durata di 100 settimane, che ha arruolato pazienti affetti da retinopatia diabetica non proliferante grave, naïve al trattamento (livello 47 o 53 della DRSS), in assenza di edema maculare diabetico e con un'acuità visiva corretta (BCVA) ≥20/40 (9). A 52 settimane, una quota significativamente maggiore di pazienti trattati con aflibercept ha raggiunto un miglioramento di almeno due livelli della DRSS rispetto al gruppo sottoposto a procedura sham: l'80% dei pazienti trattati con aflibercept ogni 8 settimane e il 65% di quelli trattati ogni 16 settimane, contro il 15% del gruppo di controllo (9).
Alla settimana 100, sono stati mantenuti i miglioramenti significativi dei livelli DRSS con entrambe le strategie di dosaggio dell'aflibercept ed entrambi i gruppi di trattamento hanno mostrato un'incidenza significativamente inferiore di complicanze visive e di edema maculare diabetico rispetto al gruppo di controllo (9).
Il Protocollo W del DRCR.net è uno studio clinico randomizzato di fase III che ha valutato il ruolo dell’iniezione intravitreale di aflibercept (somministrato al basale, ai mesi 1, 2 e 4 e successivamente ogni quattro mesi fino a due anni) rispetto a un trattamento sham nel ridurre le complicanze che minacciano la vista in occhi affetti da retinopatia diabetica non proliferante da moderata a grave (10). A 4 anni di follow-up, il trattamento della retinopatia diabetica non proliferante con aflibercept, rispetto alla procedura sham, ha determinato un miglioramento anatomico statisticamente significativo, senza tuttavia determinare un vantaggio funzionale significativo in termini di acuità visiva (10).
Tra i farmaci anti- VEGF di nuova generazione, lo studio MAGIC (11) è uno studio di fase II che ha arruolato pazienti affetti da RDNP per valutare la storia naturale delle aree di non perfusione e l'impatto del faricimab sulla sua progressione. Lo studio, volto a una comprensione più approfondita delle aree di non perfusione e dei cambiamenti associati, è un multicentrico, prospettico, con lo scopo di valutare, nell'arco di 2 anni, la variazione
dell'area di retina non perfusa a livello maculare ed extramaculare mediante angiografia con fluoresceina a campo ultra-ampio in occhi affetti da retinopatia diabetica non proliferante, confrontando l'osservazione con il trattamento intravitreale con faricimab 6 mg (11).

L'impiego di corticosteroidi intravitreali nel trattamento dell'edema maculare diabetico è ormai consolidato come terapia di seconda linea e, in pazienti selezionati, come opzione di prima linea. Rispetto ai farmaci intravitreali anti-VEGF, gli effetti dei corticosteroidi intravitreali sulla retinopatia diabetica sono stati meno ampiamente studiati. Tuttavia, le evidenze disponibili suggeriscono che questi farmaci siano efficaci nel rallentare la progressione della retinopatia diabetica e nel ridurre il rischio di complicanze che possono compromettere la funzione visiva (12-13).
Nell'analisi dei dati degli studi FAME (12), entrambi i dosaggi dell'impianto intravitreale a rilascio prolungato di fluocinolone acetonide (FAc) hanno determinato un miglioramento statisticamente significativo della gravità media della retinopatia diabetica rispetto al gruppo sham ai mesi 6, 12 e 18. Inoltre, il tempo alla comparsa del primo evento di retinopatia diabetica proliferante è risultato significativamente prolungato nei soggetti trattati con FAc (P < 0,001); tale effetto è stato confermato nei sottogruppi con retinopatia diabetica più grave e edema maculare cronico al basale.
Da una recente analisi post-hoc dei dati dello studio MEAD (13) emerge che il trattamento con Desametasone intravitreale può potenzialmente avere un impatto positivo sulla retinopatia diabetica, riducendo la gravità della malattia e rallentandone la progressione in pazienti affetti da retinopatia diabetica con edema maculare diabetico. Questa analisi post hoc è stata condotta utilizzando i dati aggregati di due studi clinici di fase III, della durata di 3 anni, nei quali sono stati confrontati l'impianto intravitreale di desametasone (DEX) 0,7 mg e 0,35 mg vs sham in pazienti con edema maculare diabetico (13). La percentuale di pazienti che ha ottenuto un miglioramento di almeno 2 livelli nella DRSS dell'occhio in studio è risultata costantemente più elevata nel gruppo trattato con DEX rispetto al gruppo sham in tutte le valutazioni, raggiungendo la significatività statistica a 24 mesi. A questo timepoint, un miglioramento di almeno 2 livelli rispetto al basale è stato osservato nell'8,8% dei pazienti trattati con DEX, rispetto al 4,2% dei pazienti sottoposti a procedura sham (13). In uno studio volto a valutare i cambiamenti dell’Ischemic Index all’ultra wide field fluorescein angiography in pazienti trattati con impianto di DEX in DME è stato riportato un miglioramento della perfusione retinica ad un anno, correlato verosimilmente all’effetto positivo del DEX sulla leucostasi (14).

Nuove strategie terapeutiche

Tra le strategie terapeutiche emergenti per la retinopatia diabetica non proliferante severa, figurano numerose nuove terapie, tra le quali le molecole a somministrazione orale, gli inibitori delle tirosinchinasi (TKI), i nuovi agenti anti-VEGF a lunga durata d'azione e le terapie geniche, con l'obiettivo comune di migliorare il controllo della malattia e ridurre il carico terapeutico associato alle attuali terapie intravitreali.
Una promettente classe terapeutica è rappresentata dagli inibitori delle tirosin-chinasi (TKI), che offrono un approccio multitarget alla patogenesi della RD. Questi farmaci sono piccole molecole che agiscono a livello intracellulare inibendo i recettori tirosin-chinasici, impedendo la fosforilazione della tirosina-chinasi e la cascata di segnalazione a valle. Il recettore del VEGF è un recettore tirosin-chinasico e viene inibito dai TKI. La famiglia VEGF comprende VEGF A, B, C, D, E e il fattore di crescita placentare (15). Attraverso tali meccanismi i TKI riducono la permeabilità vascolare, favoriscono la stabilizzazione della barriera emato-retinica e modulano la risposta infiammatoria, limitando la produzione di citochine pro-infiammatorie e il danno retinico cronico. A differenza degli anticorpi anti VEGF, caratterizzati da una limitata stabilità intraoculare e dalla necessità di iniezioni intravitreali ripetute, i TKI sono piccole molecole che, nonostante la rapida clearance vitreale, possono essere incorporati in sistemi di rilascio prolungato, consentendo una maggiore stabilità, una migliore diffusione e una riduzione della frequenza di somministrazione. I principali TKI in fase di sviluppo clinico comprendono axitinib, sunitinib e vorolanib (16).
Tra gli anti-VEGF di nuova generazione, KSI-301 (tarcocimab tedromer) è un coniugato anticorpobiopolimero anti-VEGF progettato per inibire tutte le isoforme di VEGF-A e garantire una maggiore durata d'azione. Nello studio di fase III GLOW1, il 41,1% dei pazienti con RD trattati con KSI-301 ha ottenuto un miglioramento di almeno due livelli della DRSS a 48 settimane, rispetto all'1,4% del gruppo sottoposto a procedura sham (17).
PER-001 è una nuova piccola molecola antagonista del recettore dell'endotelina; l'impianto intravitreale PER-001 è un impianto cilindrico, somministrato in camera vitrea che permette un rilascio costante e prolungato del principio attivo all’interno dell’occhio per 6 mesi. Uno studio clinico di Fase IIa, randomizzato, in singolo cieco e controllato con placebo, ne valuta la sicurezza e la tollerabilità oculare e sistemica dei due dosaggi di PER-001 in pazienti affetti da retinopatia diabetica (18).
Lo studio CRIMSON, della durata di 72 settimane, valuta la sicurezza, la tollerabilità, la farmacocinetica e l'efficacia di 3 regimi posologici di BI 764524 per via intravitreale in pazienti affetti da retinopatia diabetica non proliferante da moderata a grave. BI 764524 è un anticorpo monoclonale umanizzato sperimentale che agisce come modulatore contro la Semaforina 3A (Sema3A) (19). Nei soggetti affetti da retinopatia diabetica, la Sema3A favorisce la degenerazione vascolare, inibendo la normale rivascolarizzazione fisiologica e deviando l'angiogenesi verso il corpo vitreo, sede in cui la neovascolarizzazione assume carattere patologico.
Pertanto, il silenziamento del segnale Sema3A/Nrp1 a livello retinico rappresenta un potenziale bersaglio terapeutico di rilievo per i pazienti affetti da retinopatia proliferativa; tale inibizione potrebbe infatti reindirizzare l'angiogenesi verso la retina, favorendo la riparazione del tessuto ischemico e riducendo la neovascolarizzazione patologica nel corpo vitreo (20).
Il Port Delivery System (PDS) con ranibizumab è un sistema di rilascio intraoculare costituito da un impianto oculare ricaricabile, inserito chirurgicamente, progettato per garantire una somministrazione continua del farmaco all'interno del vitreo (21). L'efficacia e la sicurezza del PDS sono state valutate nello studio di fase III PAVILION, che ha arruolato pazienti con retinopatia diabetica non proliferante moderatamente grave o grave, in assenza di edema maculare diabetico. I partecipanti sono stati randomizzati a ricevere il PDS con ranibizumab oppure il solo monitoraggio clinico. Alla settimana 52, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con il PDS ha ottenuto un miglioramento di almeno due livelli della DRSS rispetto al gruppo sottoposto al solo monitoraggio. Inoltre, i pazienti del gruppo PDS hanno mantenuto più frequentemente l'assenza di complicanze come edema maculare, retinopatia diabetica proliferante durante il periodo di osservazione. Dopo l'impianto è stata osservata una riduzione transitoria dell'acuità visiva a quattro settimane, completamente risolta entro otto settimane; alla settimana 52 non sono state evidenziate differenze nell'acuità visiva rispetto ai valori basali in nessuno dei due gruppi (21).
Tra le strategie più innovative rientra anche la terapia genica. ABBV-RGX-314 è una terapia genica a somministrazione singola che utilizza un vettore virale adeno-associato per indurre una produzione intraoculare continuativa di un frammento anticorpale anti-VEGF (22). Lo studio di fase II ALTITUDE, che ne prevede la somministrazione sovra coroideale, in pazienti con retinopatia diabetica, ha evidenziato come risultati preliminari un profilo di sicurezza favorevole, un rallentamento della progressione della malattia e una riduzione delle complicanze visive nei pazienti con RDNP (23).
L'APX3330 è una piccola molecola somministrabile per via orale che inibisce il fattore Ref-1 (Reductionoxidation effector factor-1), un regolatore coinvolto nell'inibizione di diversi fattori di trascrizione, tra cui HIF-1α (hypoxia-inducible factor-1α) e il NF-κB, (nuclear factor kappa B) implicati nei processi angiogenici e infiammatori della RD. Lo studio clinico di fase II ZETA-1 ha valutato l'efficacia di APX3330 nel migliorare il punteggio della Diabetic Retinopathy Severity Scale in pazienti con retinopatia diabetica non proliferante moderatamente grave o grave e con retinopatia diabetica proliferante lieve (24).

CONCLUSIONI

La retinopatia diabetica rappresenta una patologia complessa e multifattoriale, la cui fisiopatologia continua a essere oggetto di intensa ricerca. I progressi nella comprensione dei meccanismi molecolari e cellulari alla base della malattia stanno modificando l'approccio alla patologia, spostando l'attenzione da una strategia prevalentemente orientata al trattamento delle complicanze verso un intervento più precoce e specifico.
L’integrazione tra biomarcatori, imaging avanzato e terapie innovative potrebbe rappresentare il futuro nella gestione della retinopatia diabetica, consentendo un trattamento sempre più personalizzato, tempestivo ed efficace, con l'obiettivo di preservare la funzione visiva e migliorare la qualità di vita dei pazienti.
Gli autori dichiarano l’assenza di conflitti di interesse.