Mutazioni genetiche e rischio di sviluppare sindromi tumorali

La genetica ad oggi si è ritagliata uno dei ruoli più affascinanti della medicina personalizzata e nella comprensione dello sviluppo dei tumori. I geni più noti sono BRCA1 situato sul cromosoma 17 e BRCA2 sul cromosoma 13 ed entrambi giocano un ruolo nella riparazione del DNA. Quando vi è una mutazione patogenetica su uno si assiste ad un aumento esponenziale del rischio di sviluppare un tumore mammario ed ovarico, ma con diversi gradi di evidenza scientifica anche altri tumori come quello pancreatico, quello della mammella maschile, del colon, il melanoma cutaneo, il melanoma uveale oculare e il tumore gastrico. Il tumore nel caso dei pazienti portatori di mutazioni assume l’aspetto di una sindrome che può coinvolgere vari organi e pertanto richiede una sorveglianza plurispecialistica.

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Introduzione

La ricerca genetica in oncologia e la gestione multidisciplinare della sindrome che può interessare vari organi sono aspetti innovativi della medicina personalizzata che si desidera realizzare. Grande rilevanza pertanto suscita quanto riportato nell’articolo dalla dottoressa Alessandra De Scalzi, creando un nuovo e inedito canale di comunicazione tra senologo e oculista.

 

Nel 1984 Williams e Anderson dimostrarono che il tumore al seno poteva essere trasmesso in maniera autosomica dominante con una penetranza età correlata (1). Con questa scoperta viene posta una pietra miliare nella storia della genetica e in particolare nell’approccio e nel trattamento del cancro della mammella. Da allora moltissimi studi sono stati fatti, tanto si è parlato di tumore ereditario della mammella a tal punto che persino i giornali di attualità trattano oggi dell’”effetto Angelina Jolie” dopo che la famosa attrice ha raccontato la sua storia familiare e si è sottoposta alla chirurgia di riduzione del rischio (2).

Dagli anni 80 ad oggi l’ereditarietà di questi geni ad alto rischio è stata definita e delineata nella sindrome del tumore mammario e ovarico ereditario e al contempo sono stati scoperti numerosi altri geni con differenti penetranze (3).

La genetica ad oggi si è ritagliata uno dei ruoli più affascinanti della medicina personalizzata e nella comprensione dello sviluppo dei tumori. I geni più noti sono BRCA1 situato sul cromosoma 17 e BRCA2 sul cromosoma 13 ed entrambi giocano un ruolo nella riparazione del DNA. Quando vi è una mutazione patogenetica su uno si assiste ad un aumento esponenziale del rischio di sviluppare un tumore mammario ed ovarico. A seconda della variante patogenetica e del gene implicato il rischio relativo aumenta in modo differente (4,5). Una donna che si ammala di tumore mammario da giovane, con familiarità, bilateralmente, sviluppando un tumore non ormonale o con un recettore HER2 sovraespresso si sospetta possa avere un tumore ereditario della mammella con una mutazione in uno dei geni ad alto rischio BRCA 1 e 2.

BRCA 1 e 2 avendo un ruolo nella riparazione del DNA quando sono mutati non solo aumentano il rischio dei tumori femminili, ma con diversi gradi di evidenza scientifica anche altri tumori come quello pancreatico, quello della mammella maschile, del colon, il melanoma cutaneo, il melanoma uveale oculare e il tumore gastrico.  È doveroso anche ricordare che un maschio portatore di una mutazione patogenetica di BRCA in particolare quella di tipo 2 ha un aumentato rischio di tumore della prostata. Determinare se vi è una mutazione non solo modifica lo screening, ma anche l’iter clinico. I tumori ereditari della mammella giovano infatti in aggiunta alla terapia standard di terapia target e di immunoterapia. Il rischio di melanoma uveale, patologia molto rara, è aumentato nei portatori di mutazioni patogenetiche su BRCA2.

In un interessante studio spagnolo condotto su 222 famiglie BRCA1/2, due portatori di BRCA2 hanno sviluppato questa neoplasia, che tradotto comporta un rischio relativo di 99,4 (95% CI 11,1-359,8) (6). A causa dell'ampio intervallo di confidenza, la traduzione di questo dato in un rischio assoluto non è possibile.

Il melanoma uveale ha un’incidenza estremamente bassa e la recente introduzione e divulgazione dei test genetici non ci consente di avere dei dati statisticamente significativi sull’eventuale aumentato rischio relativo di sviluppare questo peculiare tumore tra le pazienti mutate. Ad oggi non esistono delle linee guida per lo screening del melanoma uveale nelle pazienti portatrici di mutazioni patogenetiche e nonostante una recentissima metanalisi del 2021 sembra non mettere in correlazione il melanoma uveale con la sindrome ereditaria del tumore mammario, una visita oculistica viene spesso consigliata nella normale pratica clinica per le pazienti con mutazioni patogenetiche su BRCA soprattutto se si tratta di BRCA 2. Inoltre, l’occhio può essere sino nell’8% dei casi una sede di localizzazione secondaria da tumore della mammella. Questa percentuale è stata definita grazie a studi condotti post mortem, infatti, non sempre un secondarismo oculare determina sintomatologia; al contrario nel 38% dei pazienti con tumore della mammella e sintomi come mosche volanti (5%), visione offuscata (88%) o scotomi (5%) vi sono metastasi oculari. L’uvea nella porzione della coroide è la sede più frequente delle localizzazioni secondarie oculari e non sempre determina sintomatologia per il paziente. La diagnosi viene posta con una oftalmoscopia indiretta. Il fondo oculare presenta una colorazione giallastra dovuta alla pigmentazione coroideale (99%), con una configurazione a plateu (77%), presenza di essudati nella retina (97%), emorragia (98%) e presenza di fluido al di sotto della retina (68%). Le metastasi uveali sono nel 38% dei casi bilaterali. Utile per la diagnosi il contributo della diagnostica strumentale oftalmologica e della biopsia liquida. Dopo la diagnosi è necessario sottoporre il paziente ad imaging encefalico per escludere secondarismi.

Tab. 1 Rischi stimati per il cancro con varianti patogene BRCA1 e BRCA2. Questi rischi sono stime basate sulla revisione della letteratura che si concentra su individui identificati sulla base di una storia familiare positiva. Il rischio può differire (cioè può essere inferiore) in individui con una storia familiare negativa sebbene i dati siano estremamente limitati. Studi specifici hanno riportato rischi inferiori o superiori agli intervalli o alle stime quotate; tuttavia le stime qui riportate sono rappresentative dei risultati di studi di alta qualità in BRCA1 e BRCA2. I rischi variano anche in base all'età attuale dell'individuo e ad altri fattori di rischio. Si faccia riferimento all'argomento aggiornato sui rischi di cancro e sulla gestione dei portatori di mutazione genetica BRCA1 /2 senza cancro. BRCA: Geni di suscettibilità al cancro al seno; SEER: Epidemiologia di sorveglianza e risultati finali. *Il rischio per gli individui di età superiore a 70 anni è più elevato, ma i dati non sono generalmente disponibili. **Rischio di vita alla nascita per tutte le razze, se non diversamente specificato.

Trattare un paziente con una mutazione patogenetica situata in qualsivoglia gene richiede l’impiego e la massima competenza di più specialisti coordinati generalmente dal genetista. Più si diffonderanno i test genetici più sarà necessario coordinare i controlli e stabilire delle linee di condotta per la prevenzione secondaria sugli organi colpiti adattando i controlli anche al pedigree della paziente e alla sua età. Il tumore nel caso dei pazienti portatori di mutazioni assume l’aspetto di una sindrome che può coinvolgere vari organi e pertanto richiede una sorveglianza plurispecialistica. 

L'autore dichiara l’assenza di conflitti di interesse. 

Bibliografia

  1. Williams WR, Anderson DE Genetic epidemiology of breast cancer: segregation analysis of 200 Danish pedigrees. Genet Epidemiol. 1984;1(1):7-20. doi: 10.1002/gepi.1370010104.
  2. Wooster R, Weber BL. Breast and ovarian cancer. N Engl J Med. 2003 Jun 5;348(23):2339-47. doi: 10.1056/NEJMra012284.
  3. Stratton MR, Rahman N The emerging landscape of breast cancer susceptibility. Nat Genet. 2008 Jan;40(1):17-22. doi: 10.1038/ng.2007.53.
  4. Couch FJ, Nathanson KL, Offit K. Two decades after BRCA: setting paradigms in personalized cancer care and prevention. Science 2014; 343:1466.
  5. Alsop K, Fereday S, Meldrum C, et al. BRCA mutation frequency and patterns of treatment response in BRCA mutation-positive women with ovarian cancer: a report from the Australian Ovarian Cancer Study Group. J Clin Oncol 2012; 30:2654.
  6. Cruz C, Teule A, Caminal JM, Blanco I, Piulats JM, Uveal melanoma and BRCA1/BRCA2 genes: a relationship that needs further investigation. J Clin Oncol. 2011 Dec;29(34):e827-9. Epub 2011 Oct 24. 

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