Curcumina e carrier

La curcumina è un potente antiossidante che è stato utilizzato per migliaia di anni nella medicina tradizionale cinese ed è ora ampiamente diffuso in tutto il mondo.

In oftalmologia ha dimostrato la sua efficacia in numerose patologie principalmente grazie alle proprietà antinfiammatorie e anti-apoptotiche (1).

Nello specifico l’azione antinfiammatoria è riconducibile principalmente all’inibizione del pathway pro-infiammatorio di NF-kB, mentre l’effetto anti-angiogenico avviene tramite l’attivazione del recettore PPAR- γ e la down-regolazione del fattore HIF-1, infine l’effetto antiossidante è dato dall’inibizione del pathway di generazione dei radicali liberi (2).

Finora, l'uso della curcumina è stato limitato dalla scarsa biodisponibilità, infatti circa il 75% viene eliminato con il metabolismo di primo passaggio, per ovviare a questo problema sono stati messi a punto diversi tipi di vettori (3) (fig. 1).

Carrier

La curcumina è scarsamente solubile in acqua, la solubilità massima in mezzo acquoso è a pH 5,0 ed è di appena 11 ng/ml (4). La limitata solubilità della curcumina, il suo ampio metabolismo sistemico e la sua rapida degradazione a contatto con i fluidi gastrointestinali sono responsabili della bassa biodisponibilità dopo la somministrazione orale.

Inoltre, la curcumina in soluzione può essere sensibile alla luce UV, e quindi una marcata degradazione fotochimica potrebbe verificarsi durante l'esposizione ai raggi UV, rendendo difficoltoso il suo utilizzo clinico. Molti studi hanno utilizzato l'area sotto la curva (AUC) come la misura più affidabile della disponibilità biologica perché tiene conto dell'intera risposta nel tempo, mentre la Cmax considera un solo punto nel tempo.

La theracurmina è la formulazione che ha dimostrato di aumentare la biodisponibilità della curcumina da 16 a 27 volte sia nell'uomo che nei modelli murini rispetto alla polvere di curcumina (4,5). Un'altra formulazione efficace è la combinazione di curcumina con un vettore idrofilo: derivati cellulosici e antiossidanti naturali (CHC) mostrano un assorbimento 45,9 volte maggiore rispetto alla curcumina non in formula su un campione di volontari sani.

Un’altra strategia prevede l’uso di adiuvanti che possono bloccare le vie metaboliche della curcumina per migliorarne la biodisponibilità. La piperina è un inibitore della glucuronidazione epatica e intestinale che è stato combinato con la curcumina e ha mostrato un aumento del 157% della biodisponibilità nei modelli murini e un aumento del 2000% negli esseri umani rispetto alla sola curcumina (6).

Altre formulazioni prevedono l'incapsulamento della curcumina all'interno di sistemi di rilascio colloidale che contengono piccole particelle disperse all'interno di un mezzo acquoso, come emulsioni, nanoemulsioni, micelle, liposomi, microgel di biopolimeri e nanoparticelle di polimeri. I biotensioattivi vengono utilizzati per aumentare la stabilità delle particelle in questi sistemi di somministrazione colloidale.

Ad esempio, i soforolipidi sono glicolipidi tensioattivi composti da un gruppo di soforosio polare e un gruppo di acidi grassi non polari, che possono essere prodotti dalla fermentazione microbica e possono essere utilizzati come biotensioattivi. Le nanoparticelle rivestite di soforolipidi sono state utilizzate in studi sia in vitro che in vivo che hanno dimostrato che le nanoparticelle di curcumina avevano una biodisponibilità notevolmente superiore a quella dei cristalli di curcumina libera (2,7-3,6 volte), che è stata principalmente attribuita alla loro maggiore bioaccessibilità (7).

Lipidi nanostrutturati mucoadesivi portatori (NLC) caricati con curcumina hanno mostrato una maggiore adesione in vitro alla mucosa intestinale dei suini rispetto alla polvere di curcumina che prolunga il tempo di contatto del sistema di somministrazione del farmaco migliorando così l'efficacia terapeutica della curcumina.

Inoltre, NLC costituiti di curcumina miscelata con acido taurocolico come ligando ha mostrato un aumento di 5-15 volte della biodisponibilità (8). Il complesso fosfolipidico può aumentare la biodisponibilità e l'assorbimento della curcumina per la sua natura anfifila di complesso che aumenta la solubilità in acqua e lipidi. Attraverso diversi studi è stato riscontrato un aumento di 1,5-5 volte dell'emivita della curcumina per il complesso fosfolipidico della curcumina rispetto alla curcumina libera.

I liposomi possono essere descritti come doppi strati fosfolipidici che circondano un nucleo acquoso e sono stati utilizzati in formulazioni con curcumina. Gli studi di Chen et al. e Makoto et al. hanno mostrato una maggiore biodisponibilità con le formulazioni liposomi-curcumina (9,10). La formulazione composta da un complesso lecitina fosfolipidi-curcumina aumenta di oltre 20 volte la biodisponibilità rispetto alla semplice curcumina, lo fa inserendo la curcumina in un fitosoma composto da fosfolipidi in modo da proteggerla dall'idrolisi intestinale (2).

Un altro metodo per ovviare alla scarsa solubilità in acqua è combinarla con il chitosano, un polimero biodegradabile e biocompatibile che è relativamente solubile in acqua. Il chitosano e la curcumina possono essere reticolati in nanoparticelle o sintetizzati in nanoparticelle rivestite di chitosano; inoltre utilizzare nanoparticelle polarizzate a base di chitosano consente un preciso targeting del farmaco.

In particolare, questa formulazione, denominata enterosoma-I, a base di chitosano cationizzato, riduce la coesione delle giunzioni strette intestinali facilitandone il passaggio (fig. 2).

Curcuma veicolata da enterosoma-I in pazienti con degenerazione maculare senile essudativa

In un recente studio, è stato testato un vettore innovativo (enterosoma-I) che consiste in una compressa gastroresistente che contiene nel nucleo interno il chitosano (CH), un polimero in grado di interagire con giunzioni strette enteriche e P-glicoproteina 1 che migliora l'assorbimento intestinale.

In questo studio, tale particolare formulazione di curcumina combinata con la formula AREDS2, il resveratrolo e l’astaxantina è stata utilizzata come adiuvante in 18 pazienti con degenerazione maculare senile in trattamento con iniezioni di anti-VEGF. I risultati pubblicati mostrano un allungamento dell’intervallo di terapia in regime di “treat and extend” dopo una iniziale loading-phase di 3 anti-VEGF, rispetto ai 24 pazienti del gruppo di controllo che ricevevano soltanto il trattamento anti-VEGF (11).

Inoltre, l’acuità visiva è risultata statisticamente superiore nel gruppo che assumeva l’integratore a base di curcumina, mentre non sono state osservate differenze statisticamente significative nello spessore maculare.

Questi risultati, seppur limitati dal campione in esame, ci permettono di speculare che l’uso di un supplemento nutraceutico a base di curcumina può essere in grado di aumentare l’efficacia e prolungare la durata del trattamento anti-VEGF portando ad un incremento nella aderenza alla terapia e a una riduzione dei costi.

IN BOX (1)

La curcuma

La curcuma appartiene alla famiglia delle zingiberacee, piante erbacee ben conosciute sin dall’antichità perché in grado di fornire numerose sostanze utili nella preparazione di cibo, medicinali, coloranti e profumi. Le zingiberacee sono molto diffuse nei paesi tropicali, in particolare nel sud-est asiatico e specialmente in India, che costituisce una delle regioni più ricche e diversificate per questa famiglia con 20 generi e oltre 200 specie. Per quanto riguarda in particolare l’azione medicinale, i generi più importanti sono alpinia, amomum, elettaria (o cardamomo), hedychium, kaempferia, zingiber e, ovviamente, curcuma.

La curcumina, il principale componente biologicamente attivo della curcuma, in ambito medico rappresenta, biodisponibilità permettendo, un prodotto naturale dalle buone potenzialità, capace di agire su vari distretti del nostro organismo, soprattutto grazie al suo potere antinfiammatorio, antiossidante, antimicrobica e anti tumorigenica.

Definita dalla medicina ayurvedica come la regina delle spezie, la curcuma contribuisce a ripulire il fegato e a purificare il sangue, inoltre promuove una buona digestione. Mostra un’azione antiossidante e, al contrario di altri antiossidanti, i curcuminoidi della curcumina sembrano essere in grado non soltanto di neutralizzare i radicali liberi, ma anche di prevenirne la formazione. Inoltre, ha proprietà antinfiammatoria, ma è priva degli spiacevoli effetti collaterali dei farmaci antinfiammatori.

IN BOX (2)

Patologie e distretti target interessati dall’azione della curcumina

1. Vascolarizzazione corneale
2. Cataratta
3. Occhio secco
4. Uveiti anteriori croniche
5. Retinopatia diabetica
6. Retinite pigmentosa
7. Degenerazione maculare dell'età
8. Pterigio
9. Congiuntivite
10. Glaucoma
11. Neurite ottica

Bibliografia

1. Radomska-leśniewska, D.M.; Osiecka-iwan, A.; Hyc, A.; Góźdź, A.; Dąbrowska, A.M.; Skopiński, P. Therapeutic potential of curcumin in eye diseases. 2019, 44, 2–4.
2. Pescosolido, N.; Giannotti, R.; Plateroti, A.M.; Pascarella, A.; Nebbioso, M. Curcumin : Therapeutical Potential in Ophthalmology. 2014, 249–254.
3. Liu, W.; Zhai, Y.; Heng, X.; Che, F.; Chen, W.; Zhai, G. Oral Bioavailability of Curcumin: Problems and Advancements. 2016, doi:10.3109/1061186X.2016.1157883.
4. Sasaki, H.; Sunagawa, Y.; Takahashi, K.; Imaizumi, A.; Fukuda, H.; Hashimoto, T.; Wada, H.; Katanasaka, Y.; Kakeya, H.; Fujita, M.; et al. Innovative preparation of curcumin for improved oral bioavailability. Biol. Pharm. Bull. 2011, 34, 660–665, doi:10.1248/bpb.34.660.
5. Jamwal, R. Bioavailable curcumin formulations: A review of pharmacokinetic studies in healthy volunteers. J. Integr. Med. 2018, 16, 367–374, doi:10.1016/j.joim.2018.07.001.
6. Anand, P.; Kunnumakkara, A.B.; Newman, R.A.; Aggarwal, B.B. Bioavailability of curcumin: Problems and promises. Mol. Pharm. 2007, 4, 807–818, doi:10.1021/mp700113r.
7. Peng, S.; Li, Z.; Zou, L.; Liu, W.; Liu, C.; McClements, D.J. Enhancement of Curcumin Bioavailability by Encapsulation in Sophorolipid-Coated Nanoparticles: An in Vitro and in Vivo Study. J. Agric. Food Chem. 2018, 66, 1488–1497, doi:10.1021/acs.jafc.7b05478.
8. Cuomo, F.; Perugini, L.; Marconi, E.; Messia, M.C.; Lopez, F. Enhanced Curcumin Bioavailability through Nonionic Surfactant/Caseinate Mixed Nanoemulsions.
9. Chen, H.; Wu, J.; Sun, M.; Guo, C.; Yu, A.; Cao, F.; Zhao, L.; Tan, Q.; Zhai, G. N-trimethyl chitosan chloride-coated liposomes for the oral delivery of curcumin. J. Liposome Res. 2012, 22, 100–109, doi:10.3109/08982104.2011.621127.
10. Takahashi, M.; Uechi, S.; Takara, K.; Asikin, Y.; Wada, K. Evaluation of an oral carrier system in rats: Bioavailability and antioxidant properties of liposome-encapsulated curcumin. J. Agric. Food Chem. 2009, 57, 9141–9146, doi:10.1021/jf9013923.
11. Allegrini, D.; Raimondi, R.; Angi, M.; Ricciardelli, G.; Montericcio, A.; Borgia, A.; Romano, M.R. Curcuma-Based Nutritional Supplement in Patients with Neovascular Age-Related Macular Degeneration. J. Med. Food 2021, doi:10.1089/jmf.2020.0199.