Riassunto
Attualmente le persone affette da degenerazione maculare legata all’età (DMLE) necessitano di frequenti visite di controllo e iniezioni intravitreali con conseguente rilevante impegno economico ed organizzativo a loro carico che può determinare una riduzione di aderenza terapeutica nel tempo. Faricimab è un anticorpo monoclonale che lega ed inibisce sia VEGF-A (vascular endothelial growth factor) sia Ang-2 (Angiopoietin-2) e rappresenta dunque il primo farmaco con un’attività inibitoria anche nei confronti di quest’ultima molecola. Faricimab, rispetto ad Aflibercept, induce una migliore risposta anatomica e permette di mantenere la lesione neovascolare inattiva attraverso un intervallo tra due iniezioni maggiore. In oltre 2 anni di follow-up, a parità di sicurezza, i pazienti trattati con Faricimab hanno ottenuto il controllo della DMLE neovascolare con meno iniezioni.
La degenerazione maculare legata all’età (DMLE) rappresenta nel mondo la causa principale di perdita della visione centrale nei soggetti con età superiore ai 50 anni. Il trattamento della forma neovascolare della malattia è stato rivoluzionato dall’introduzione delle terapie intravitreali con farmaci anti-VEGF (vascular endothelial growth factor), le quali hanno ridotto l’insorgenza di cecità causata da DMLE di circa il 50%.
Tuttavia, ciò comporta attualmente la necessità di eseguire frequenti visite di controllo e altrettante iniezioni intravitreali con conseguente rilevante impegno economico e organizzativo a carico dei pazienti (e delle strutture sanitarie), e questo può causare una riduzione di aderenza terapeutica nel tempo.
Numerosi studi infatti dimostrano che, in alcune occasioni, i pazienti affetti dalla forma neovascolare di DMLE non rispettano un follow-up adeguato ed eseguono un numero di iniezioni intravitreali spesso insufficiente che tende a diminuire nel tempo. Da qui nasce la necessità di trovare nuove opzioni terapeutiche, più efficaci di quelle attualmente in uso, che possano permettere un intervallo libero da riattivazione di malattia più lungo, riducendo così il numero di iniezioni necessarie.
Faricimab è un farmaco innovativo studiato a tale scopo: si tratta di un anticorpo bispecifico monoclonale che lega e inibisce simultaneamente e indipendentemente sia VEGF-A che Ang-2 (Angiopoietin-2). Ang-2 è un nuovo target terapeutico che non viene inibito dagli altri farmaci attualmente in uso. Ang-1 e Ang-2 hanno un ruolo cruciale nell’omeostasi vascolare.
Ang-1 funge da agonista e lega il recettore Tie2 presente nelle cellule endoteliali vascolari promuovendo la stabilizzazione delle giunzioni cellulari e riducendo la permeabilità dei neovasi. A differenza di Ang-1, Ang-2 si lega allo stesso sito recettoriale ma svolge un’azione agonista parziale o antagonista, determinando un aumento della permeabilità vascolare e della responsività dei vasi ai fattori neoangiogenetici come VEGF.
È stato dimostrato che l’equilibrio tra Ang-1 e Ang-2 viene alterato in favore di quest’ultimo negli stati infiammatori e ciò ha reso Ang-2 un interessante target di inibizione per una nuova famiglia di farmaci. Faricimab rappresenta dunque il primo farmaco con un’attività inibitoria anche nei confronti di Ang-2.
Inoltre, esso è stato creato in modo che non interagisse con i recettori del Fc neonatale e del Fc-gamma, così da ridurre il suo potenziale infiammatorio e la sua emivita sistemica.
Studi clinici
Allo scopo di testare l’efficacia e la sicurezza di Faricimab nel trattamento dei pazienti affetti da DMLE neovascolare sono stati condotti due studi di fase III gemelli, TENAYA e LUCERNE. Entrambi sono studi randomizzati, in doppio cieco, internazionali e multicentrici, che hanno previsto il reclutamento rispettivamente di 671 e 658 pazienti.
Essi utilizzano come parametri di indice di attività di patologia lo spessore retinico subfoveale, l’emorragia maculare e la migliore acuità visiva corretta. L’endpoint primario degli studi era quello di dimostrare la non inferiorità di Faricimab, somministrato ad un intervallo massimo di quattro mesi, rispetto ad Aflibercept, iniettato ogni due mesi, nel miglioramento di tali parametri nell’arco temporale di un anno.
Per Faricimab è stata eseguita una dose di carico di quattro iniezioni a distanza di quattro settimane l’una dall’altra e successivamente somministrazioni ad un intervallo massimo di sedici settimane, mentre per Aflibercept è stata eseguita una dose di carico di tre iniezioni a distanza di quattro settimane l’una dall’altra e successivamente una iniezione ogni otto settimane.
Efficacia e sicurezza di Faricimab
L’endpoint primario è stato raggiunto: Faricimab ha dimostrato una non-inferiorità in termini di acuità visiva rispetto ad Aflibercept. Inoltre, è stato osservato che circa il 46% dei pazienti nello studio TENAYA e il 45% dei pazienti nello studio LUCERNE ha potuto mantenere un intervallo di trattamento di sedici settimane nel primo anno.
Dopo il primo anno di trattamento è stato applicato il protocollo Treat and Extend, utilizzando come parametri di attivazione quelli già precedentemente descritti. I pazienti sono stati così seguiti fino a 112 settimane dall’inizio dello studio.
Per quanto riguarda il miglioramento dell’acuità visiva e dello spessore retinico subfoveale i risultati tra i due bracci di trattamento sono stati sovrapponibili, ma nel braccio nel quale veniva somministrato Faricimab il numero mediano di iniezioni è stato circa il 33% in meno rispetto al braccio di Aflibercept.
Inoltre, nel periodo Treat and Extend, il numero mediano di iniezioni di Faricimab è stato la metà rispetto ad Aflibercept (figura 1). A distanza di 112 settimane circa il 63% dei pazienti trattati con Faricimab ha raggiunto un intervallo di trattamento di sedici settimane e il 77% un intervallo di trattamento tra le dodici e le sedici settimane.
Infine, è stato osservato che durante la dose di carico iniziale i miglioramenti anatomici nel braccio di pazienti trattati con Faricimab risultano statisticamente migliori rispetto al braccio dei pazienti trattati con Aflibecept. Per di più i pazienti trattati con Faricimab in media mostravano un riassorbimento del fluido intraretinico e sottoretinico più veloce rispetto a coloro a cui veniva somministrato Aflibercept (figura 2). Per quanto riguarda la sicurezza i due farmaci sono risultati sovrapponibili.
Conclusioni
Faricimab rappresenta una nuova ed efficace opzione terapeutica per il trattamento della DMLE neovascolare. I significativi risultati ottenuti dagli studi di fase III TENAYA e LUCERNE hanno dimostrato che Faricimab può contribuire ad aumentare l’intervallo di tempo libero da riattivazione di malattia rispetto ad Aflibercept, potendo così permettere una riduzione del numero di iniezioni necessarie per tenere sotto controllo la malattia; ciò potrebbe ulteriormente favorire l’adesione dei pazienti alla terapia, migliorando in questo modo il loro outcome visivo nel tempo.
Gli autori dichiarano l’assenza di conflitti di interesse.
- Iréne Jern, Sara Forsell, Helena Norberg. Eligibility for faricimab in a real-world neovascular age-related macular degeneration population: a cross-sectional study.
- Majid Khan, Aamir A. Aziz, Noah A. Shafi, Tayeb Abbas and Arshad M. Khanani. Targeting Angiopoietin in Retinal Vascular Diseases: A Literature Review and Summary of Clinical Trials Involving Faricimab.
- Arshad M. Khanani, Sunil S. Patel, Philip J. Ferrone, Aaron Osborne, Jayashree Sahni, Susanna Grzeschik, Karen Basu, Jason S. Ehrlich, Zdenka Haskova, Pravin U. Dugel. Efficacy of Every Four Monthly and Quarterly Dosing of Faricimab vs Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration The STAIRWAY Phase 2 Randomized Clinical Trial.
- Jayashree Sahni, Pravin U. Dugel, Sunil S. Patel, Mark E. Chittum, Brian Berger, Marta del Valle Rubido, Shamil Sadikhov, Piotr Szczesny, Dietmar Schwab, Everson Nogoceke, Robert Weikert, Sascha Fauser. Safety and Efficacy of Different Doses and Regimens of Faricimab vs Ranibizumab in Neovascular Age-Related Macular Degeneration The AVENUE Phase 2 Randomized Clinical Trial.
- Giuseppe Querques, Nikolas London, Aachal Kotecha, Jeffrey Willis, Audrey Souverain, Yevgeniy (Eugene) Shildkrot and Philippe Margaron. Faricimab Rapidly Improves Fluid Parameters in Patients With nAMD.
